[发明专利]一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。

背景技术

(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体，如以它为原料合成的阿托伐他汀2008年销售额高达78亿元。因此，如何降低合成成本和研究制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的新方法一直是国内外关注的热点。在已报道的方法中，主要有生物法和化学法。在生物法中专利（CN201010213724；CN201010108617; CN200910183017；CN200910106659；CN200610155720）将4-氯乙酰乙酸乙酯生物转化成(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，然后氰化得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；以外消旋环氧丁酸乙酯为原料，利用氰水解酶生产(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（Org．Process Res．Dev．2006，10，661；US 7608445；CN 101260415 A； 在化学合成法中洪华斌等（中国医药工业杂志，2009，40（7）486）以手性环氧氯丙烷为原料经氰化开环和氰基醇解，然后氰化合成(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。Wang等（Tetrahedron:Asymmetry, 1999, 10, 1895）从手性3-羟基-γ-丁内酯开始，经过开环、酯化和氰化制备得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；吕世翔等（有机化学，2009（29）12：1997）以廉价、易得的 L-(-)-苹果酸为起始原料，经酯化、还原、溴代和氰化四步反应得到目标化合物(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。专利（IN 2006MU00055）通过氧化葡萄糖酸-δ-内酯，然后用氢氧化物处理氧化物得到一种金属盐，然后用酸处理这些盐，最后氰化得到目标化合物。Kumar等（Tetrahedron: Asymmetry, 200516(16), 2717-2721）通过氧化b-(1,4)的二糖或低聚糖得到(S)-3,4-二羟基丁酸，然后在碱性条件下环合得到(S)-3-羟基-g-丁内酯，最后转化为目的产物；专利WO 2000046186以(S)-3,4-环氧丁酸的盐为原料，得到目的化合物；这些方法都是以手性化合物为原料，价格昂贵，不容易实现工业化生产。

专利（WO 9804543 ；JP 10231278 ；JP 2000212151；WO 2000046186 ；JP 2001335554；JP 2002220367；JP 2002220368；JP 2002220369）报导了氰化的方法，这些专利在氰化时都采用了非质子性极性溶剂，这些溶剂的使用不利用反应的后处理，溶剂的回收也较为困难，造成了环境污染。

动力学拆分是实现对映体拆分的一种方法，它指的是：在手性试剂的存在下，一对对映体和手性试剂作用，生成非对映异构体，由于生成此非对映异构体的活化能不同，反应速度就不同。利用不足量的手性试剂与外消旋体作用，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩下反应速度慢的对映体，从而达到拆分的目的。salen 金属络合催化的动力学拆分技术在工业上已经得到了广泛的应用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。

(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺的步骤如下：

1）以四氢呋喃为溶剂，加入摩尔比为1：0.5~0.55：0.0005~0.005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂，于0-20℃反应12-24小时，反应完毕后加入L-抗坏血酸，L-抗坏血酸与salen催化剂的摩尔比为1~3:1，反应1-2小时，过滤，四氢呋喃溶液浓缩至干，得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物；减压蒸馏分离(S)-环氧丁酸乙酯；

2）摩尔比为1:1~1.05的(S)-环氧丁酸乙酯与质量百分数浓度为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。