[发明专利]一类治疗血栓性心脑血管疾病的药物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药，具体为有凝血酶抑制活性的一类化合物和它们的化学合成方法。所涉及的化合物之一或它们的组合可用于血栓性心脑血管疾病的治疗。 

背景技术

血栓形成是缺血性心脑血管疾病发病的重要病理基础，血栓的形成是复杂的生理、病理过程，其中凝血因子、抗凝因子、纤溶系统以及血液流变学改变等都起重要作用。凝血酶Thrombin(EC 3.4.21.5)是一种多功能丝氨酸蛋白水解酶，是血栓形成的关键因素，在心脑血管疾病的病变过程中发挥着关键作用，影响血凝过程中的级联反应、纤维蛋白沉积和血小板活化等。凝血酶抑制剂能阻断凝血酶及其受体以血栓形成为基础的病变过程，因此，寻找其高效特异性的小分子抑制剂，可为预防和治疗血栓性心血管疾病提供新途径。在对几百种海洋天然产物活性筛选研究的基础上，自行设计合成了一类化合物，这些化合物不仅结构新颖，而且对人源凝血酶Thrombin表现出强烈的抑制活性，实验证明这些化合物是针对病因靶点Thrombin并能有效防治血栓性心脑血管疾病的化合物。 

发明内容

本发明目的在于提供一类具有凝血酶抑制活性的化合物，该类化合物可以用于血栓性心脑血管疾病的治疗。 

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下： 

1、化学全合成与结构鉴定 

(1)化学反应过程 

(a)多聚磷酸，70～90℃，60～120min；(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比＝2∶1)，乙酸，室温；(c)溴素(溴素∶化合物4摩尔比＝4∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(d)NBS(NBS∶化合物5摩尔比＝1∶1)，浓硫酸-乙酸(体积比＝3∶1)，-10～10℃；(e)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(f)NBS(NBS∶化合物5摩尔比＝2∶1)，浓硫酸，室温；(g)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(h)三氟乙酸，三乙基硅烷，室温；(i)NBS(NBS∶化合物8摩尔比＝2∶ 1)，浓硫酸，室温；(j)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(k)溴素(溴素∶化合物8摩尔比＝1∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(l)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(m)三溴化硼，二氯甲烷，室温。 

(n)溴素(溴素与化合物1摩尔比为1∶1)，甲醇，冰水浴；(o)碘甲烷(碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1∶1.5)，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(p)80％水合肼，氢氧化钾，一缩二乙二醇，110～120℃；(q)溴素(溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1)，乙酸，60～70℃；(r)硼氢化钠(硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4～1∶3)，甲醇，冰水浴；(s)三氯化铝(三氯化铝∶化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1∶1)，二氯甲烷，室温；(t)N-溴代丁二酰亚胺(N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1)，催化剂，四氯化碳，光照；(u)碳酸钾，1，4-二氧六环和水(1，4-二氧六环与水体积比为1∶1)， 90～100℃；(v)三溴化硼(三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1)，二氯甲烷，0℃；(w)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃；(x)甲醇，85％磷酸，70～80℃。 

(2)Bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸(化合物1)、藜芦醚(化合物2)与多聚磷酸加入到三口反应瓶中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4～1∶5，70～90℃搅拌反应60～120min；冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤后，将得到的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5～1∶10，依次用等体积的质量浓度3％氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3～5次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone；