[发明专利]无水和水合形式的雷奈酸锶

说明书

本发明涉及新的无水和水合形式的雷奈酸锶(strontium ranelate)、其制备方法和含有所述雷奈酸锶的药物组合物。此外，本发明涉及在合成新形式的雷奈酸锶中得到的副产物。

雷奈酸锶，其化学名称为5-[二(羧甲基)-氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐，化学结构式如下：

雷奈酸锶，为雷奈酸的二锶(II)盐，已知为用于治疗骨质疏松症的药物，例如由Servier以或销售。雷奈酸锶包含亲骨元素锶。认为其通过对骨新陈代谢的双重作用(增加骨形成和减少骨再吸收)而起作用，从而引起有利于骨形成的骨更新的重新平衡。雷奈酸锶具有非常有价值的药理学性质和治疗性质，特别是具有突出的抗骨质疏松性质，使得这种化合物有用于治疗骨疾病。

雷奈酸锶可以自由溶解于低pH(＜pH 2)的水性介质中，但是仅微溶于中性水性介质中。雷奈酸锶实际不溶于大多数有机溶剂。

本领域中已知一些结晶形式的雷奈酸锶。EP 415 850 A1公开了八水合物、七水合物和四水合物形式的雷奈酸锶。WO 2006/035122 A1公开了九水合物形式的雷奈酸锶。但是，这些已知结晶形式的雷奈酸锶是吸湿性的，并因此是不稳定的，这使得药物组合物的制备是困难的且不利的。

因此，在本领域中需要一种形式的雷奈酸锶，其不显示出已知形式的雷奈酸锶的问题，并且特别为非吸湿性的、稳定的，然而又具有足够的水溶性，特别是比已知形式的雷奈酸锶的水溶性更大。

目前已经发现，现有技术的问题可以通过比已知形式具有降低的水含量的无水和水合形式的雷奈酸锶得到克服。此外，还已经发现，这些形式的雷奈酸锶可以通过以下步骤得到：在回流下加热悬浮在有机溶剂中的雷奈酸锶，回收固体，使锶盐与雷奈酸(ranelic acid)在某些溶剂中反应，或在某些条件下干燥雷奈酸锶水合物。与本领域中已知结晶形式的雷奈酸锶相比，所得形式的雷奈酸锶的吸湿性更小、更稳定且更易溶。

因此，本发明涉及的雷奈酸锶具有小于约5.5重量％的水含量。优选地，水合形式的雷奈酸锶的水含量为约1.5重量％至约5.5重量％。

优选地，本发明的水合形式的雷奈酸锶具有的水含量为约2.5重量％至约4.5重量％，特别为约3.3重量％至约3.5重量％，如约3.4重量％。在本领域中已知多种方法确定化学物质的水含量。这些方法例如有卡尔·费歇尔滴定法(Karl-Fischer-titration)或“干燥失重(loss-on-drying)”分析(LOD，drying loss)。对于本发明而言，根据卡尔·费歇尔滴定法确定水含量可能是不利的，因为化合物必须完全溶解于有机溶剂中。因此，本发明优选根据干燥失重分析(LOD)确定水含量。干燥失重是一种已知的测量固体或半固体物质中水含量水平的实验室方法，本领域中已知如何进行该方法。通常，称重物质的样品，在烘箱中任选在减压下加热合适的时间(例如，在180℃，过夜，在30mbar)，冷却，任选在干燥器(保干器)的干燥气氛中冷却，然后再称重。如果该固体的挥发性物质内含物主要是水，那么LOD技术给出很好的水分含量的测量。如本文所使用的，雷奈酸锶的水含量最优选以LOD(180℃，30mbar，12小时)测定，即，在180℃的温度和30mbar的压力条件下加热超过12小时。

理论上，雷奈酸锶半水合物的水含量为约1.7重量％，雷奈酸锶一水合物的水含量为3.4重量％，雷奈酸锶倍半水合物的水含量为约5重量％。因此，所有这些形式均包括在本发明的范围内。

本发明的雷奈酸锶可以为无定形或结晶形式。无水形式的雷奈酸锶优选为呈无定形形式。

结晶和无定形形式的雷奈酸锶可以根据它们的X射线粉末衍射图样(XRD)鉴定。在Bruker-axs D8 Advance粉末X-射线衍射仪(Bruker-AXS，Karlsruhe，Germany)上分析样品。测量期间，样品固定器在平行于其表面的平面中以20rpm旋转。测量条件如下：放射线：Cu Kα，放射源40kV/40mA，发散狭缝0.6mm，防散射狭缝5.59mm，检测器狭缝10.28mm，起始角度2°，结束角度55°，步进(step)0.016°2Θ。原始数据通过使用程序EVA(Bruker-AXS，Karlsruhe，Germany)评估。测量X射线粉末衍射图样的其他方法和装置在本领域中是已知的，并且例如可以参考WO 2006/035122。