[发明专利]巴豆酯的化合物及使用方法

说明书

【相关申请】

本申请要求2007年1月31日申请的、美国临时专利申请系列号60/898,810 的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。

【技术领域】

本发明一般而言是关于细胞病变的领域。更明确而言，本发明是关于一种 包含佛波醇酯的化合物及使用佛波醇酯的方法，供治疗细胞病变的情况及治疗 造成此细胞病变情况的疾病。

【背景技术】

佛波醇是一天然从植物产生的有机化合物，此化合物是属于瑟模环烯 (diterpenes)。佛波醇1934年首先被分离出来，为一自巴豆(cortontiglium)的种 子产出的巴豆油的水解产物，巴豆为一原产于东南亚大戟科的多叶灌木。佛波 醇的各种酯具有重要的生物特性，它包括众知的似二酰基甘油(diacylglycerols) 及启动蛋白质激酶c(ProteinKinaseC)的能力、调控下游细胞讯息传递路径， 其包括分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)路径。佛波 醇酯还被认为是与嵌合蛋白(chimaerins)、Ras活化子(RasGRP)、及小囊引动蛋 白质(Munc-13)结合(BroseN,RosenmundC.,JCellSci；115:4399-411(2002))。一些 佛波醇酯也会引起核转录因子kappaB(NF-_KB)的启动作用。佛波醇酯最引人注 意的生理性质是其已被报道的作为肿瘤促进剂(tumorpromoters)的能力。

佛波醇酯12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯 (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA))，又叫作佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13- 乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate(PMA))，为一种用于诱癌的模式中，作 为一用于在多个细胞株及初胚细胞中分化(differentiation)及/或凋亡(apoptosis) 的诱发子。TPA也早已记载会造成，骨髓功能被化学疗法抑制的患者体内循环 性白血球及嗜中性细胞增加。(HanZ.T.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.95,5363-5365 (1998))并且能抑制对MT-4细胞的HIV-细胞病变效应。(MekkawyS.etal., Phytochemistry53,47-464(2000))。然而，由于各种因素，包括在与皮肤接触时 的腐蚀反应以及其潜在的毒性，TPA并未显示为一种用于治疗、控制或是预防 HIV或AIDS的有效工具。

现今用于诸如各种形态的肿瘤病及病毒疾病细胞病变疾病的治疗，例如HIV 及AIDS受制于许多不利条件，例如不足的效价及无法忍受的副作用。对于许 多患者而言，如果毒性的副作用将他们的生活品质降低至此种程度，他们就会 停止他们的治疗。对于其它的患者，治疗的排程非常复杂且不便，因而不愿配 合。其它的患者在一开始得到非常好的结果，但是尽管完全配合治疗的饮食养 生法，仍然经历不断的复发。

大部份HIV治疗失败的案例是归咎于HIV抗药性株的产生。不足的药物效 价所造成不完全的病毒压制、由于复杂的药物疗法所造成的缺乏配合治疗，以 及其它因素造成此问题。除此之外，在HIV感染的长时间临床潜伏期期间， 静止记忆CD4T细胞(memoryCD4T-cell)的群体提供经基因重组但不转录的前 驱病毒(provirus)保护。此种储体(reservoir)保护潜伏的HIV免于反转录病毒疗 法的攻击，并且对感染病患体内HIV的消灭造成阻碍。

癌症治疗一般牵涉到一堆手术、化疗、荷尔蒙治疗及/或放射治疗，以消灭 一病患体内的肿瘤细胞。然而，所有的这些方法造成明显的不利条件以及更大 的危险，例如更容易受到感染。举例而言，手术可因为一位患者的健康状况而 遭到禁止。此外，要获得一肿瘤周围清楚的边界可是困难的，而造成一些肿瘤 组织残留，以及增加疾病复发的机会。几乎所有现今的化疗药剂都是有毒的， 并且化疗造成明显的副作用，其中包括严重恶心、骨髓机能下降，及免疫力的 抑制。它们也不能特别锁定癌症细胞，所以因而杀死健康的细胞以及癌症细胞。 除此之外，也有一些肿瘤细胞是常复发(relapsing)/抗药性的(refractory)，对现今 的治疗是有抗药性的。