[发明专利]细胞核靶向壳寡糖－脂肪酸嫁接物载药胶团的应用

说明书

技术领域

本发明属细胞核靶向抗肿瘤药物载药胶团的应用，涉及细胞核靶向的壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤一直是直接威胁人类健康的重大疾病，肿瘤化疗由于药物本身缺乏分子靶向性，因而出现治愈率低、毒副作用巨大等重大治疗问题。通过合适的载体技术，将药物直接靶向病变组织(器官)、细胞及亚细胞器是解决癌症化疗治愈率低和毒副作用的重要手段之一。目前国内外的科学家通过纳米载体技术在抗肿瘤药物的组织(器官)和细胞靶向上取得了一定的进展，但并没有取得突破性的疗效，其本质在于绝大多数抗肿瘤药物的分子作用靶点位于细胞内。因此，肿瘤细胞内药物分子作用靶点(亚细胞器)靶向性纳米载体材料技术的研究开发，是突破癌症化疗瓶颈的关键。

聚合物胶团(polymeric micelles，PMs)是近几年正在发展的一类新型纳米载体，具有增溶、靶向、低毒和长循环的优点。聚合物胶团由两亲性的聚合物在水性环境中自发形成，具有独特的核-壳结构。其内核可为难溶性药物提供储库，亲水性外壳则可进行理化性质修饰，可包封多肽蛋白类药物及基因药物，并达到体内靶向分布、逃避单核巨噬细胞的吞噬、提高生物膜转运等作用。聚合物胶团自身可通过“增强的透过及滞留效应”(enhanced permeability andretention effect)聚集到肿瘤组织。

大多数抗肿瘤药物的分子作用靶标位于细胞核，如：阿霉素、丝裂霉素C等。现有的肿瘤化疗技术，基本沿用了药物的非靶向性给药模式，存在严重的毒副反应，很多患者因此而停止治疗，依从性差。国内外的研究者通过载体的被动靶向和主动靶向技术，在一定程度上提高了肿瘤细胞周围药物的蓄积，但并没有体现出显著的抗肿瘤疗效，其主要问题在于大多数抗肿瘤药物的分子作用靶标位于细胞核内，而现有的载体技术并不具备细胞核转运功能。

壳聚糖是一类由氨基葡萄糖组成的阳离子聚合物，具有很好的生物相容性、低毒性和可生物降解性。壳聚糖被广泛应用于药物辅料、止血材料、组织工程支架等。虽然以壳聚糖为基本材料所制备的微粒和纳米粒，已被广泛应用于药物载体材料的研究，但由于壳聚糖本身的亲水性结构，使它难以被细胞大量摄取，无法实现亚细胞器靶向。

发明内容

本发明的目的是提供壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团在制备抗肿瘤药物的靶向载体中的应用。

本发明的另一个目的是提供壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团在制备分子靶标位于细胞核的抗肿瘤药物的靶向载体中的应用。

本发明提供的壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团在制备分子靶标位于肺癌细胞核的抗肿瘤药物的靶向载体中应用。

本发明提供的壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团在制备分子靶标位于宫颈癌细胞核的抗肿瘤药物的靶向载体中应用。

本发明提供的壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团在制备分子靶标位于乳腺癌细胞核的抗肿瘤药物的靶向载体中应用。

本发明提供的壳寡糖-脂肪酸嫁接物胶团，当壳寡糖-脂肪酸嫁接物浓度超过临界胶团浓度时，在水性介质中可自发形成嫁接物胶团，胶团具备被细胞快速摄取，并靶向细胞核的功能。本发明的嫁接物胶团的组成已为专利“表面修饰疏水改性壳寡糖聚合物给药胶团及其制备方法”(专利申请号200610051601.0)和专利“一种非病毒基因转染载体及制备方法和用途”(专利申请号200610050516.2)所涵盖。

采用本发明提供的嫁接物载药胶团，由于该嫁接物载体毒性低、具有被细胞快速摄取，并靶向细胞核的功能，因此最大可提高80倍以上的抗肿瘤药物疗效。

本发明将含羧基的疏水性物质(如脂肪酸)，与壳聚糖分子结构中的部分氨基嫁接，可增强壳聚糖分子结构的疏水性，制备得到的壳聚糖-脂肪酸嫁接物，该嫁接物能够在水性介质中通过自聚集形成嫁接物胶团。嫁接物胶团的疏水性内核，可增溶疏水性的药物分子。通过壳聚糖水解控制分子量，得到壳寡糖；通过控制嫁接物合成过程中的投料比例。

本发明的有益之处是：所合成的低细胞毒性的壳寡糖-脂肪酸嫁接物胶团，具有快速透过细胞膜、很少被细胞内溶酶体破坏、细胞核靶向的功能，即可制备得到具有特定氨基取代度壳寡糖-脂肪酸嫁接物。该嫁接物胶团具备被细胞快速摄取，并浓集于细胞核的载体靶向功能。并通过自身的疏水性内核特性、包封分子靶标位于细胞核的疏水性抗肿瘤药物，形成嫁接物载药胶团，为高效低毒的抗肿瘤治疗，提供新型的纳米亚细胞器靶向给药系统。将该载体材料应用于分子靶标位于细胞核抗肿瘤药物的传递，可大幅度提高该类药物的抗肿瘤疗效。

附图说明