[发明专利]一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法

摘要

本发明公开了一种制备N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的新方法，以2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲腈为起始原料，在催化剂和微波促进下，与3‑氯‑4‑氟苯胺加成后，再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)的关键中间体N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺，总收率90%。该方法合成路线短，反应条件温和，反应时间短，产物收率高，避免使用污染严重的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成4‑喹唑啉胺类化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。

主权项

1.一种制备N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的新方法，其特征在于包括下列步骤：(1) 在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10 mmol的2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲腈，10～20 mmol的3‑氯‑4‑氟苯胺，1～3 mmol的催化剂，10～30 mL的溶剂，加热70℃至回流反应10 min～20 h；将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到2‑溴‑N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑4‑氟‑5‑硝基苯甲脒；(2)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5 mmol上述得到的2‑溴‑N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑4‑氟‑5‑硝基苯甲脒，5～20 mmol的甲酰胺，0.5～2 mmol的催化剂，0.5～2 mmol的配体，10～20 mmol的碱，10～20 mL的溶剂，加热70～90℃反应5 min～24 h；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺。