[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的简便合成工艺在审

专利信息
申请号: 201810294377.0 申请日: 2018-03-30
公开(公告)号: CN108409790A 公开(公告)日: 2018-08-17
发明(设计)人: 崔家乙;汪金柱;崔松锐 申请(专利权)人: 南京哈柏医药科技有限公司
主分类号: C07F9/6561 分类号: C07F9/6561
代理公司: 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人: 邓月芳
地址: 210033 江苏省南京市栖*** 国省代码: 江苏;32
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摘要: 发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的简便合成工艺,以泰诺福韦为原料,经亚磷酸三苯酯酯化、L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐酰胺化、苯酚和DBU调节pH进行拆分、富马酸成盐,四步合成目标产物替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。本工艺简单,反应温度低,更适合工业化。
搜索关键词: 半富马酸盐 替诺福韦 酚胺 简便合成 丙氨酸异丙酯 亚磷酸三苯酯 合成目标 泰诺福韦 富马酸 盐酸盐 酰胺化 苯酚 成盐 酯化
【主权项】:
1.一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的简便合成工艺,其特征在于,包括如下步骤:1)式FAT‑1化合物的制备以泰诺福韦为原料,经亚磷酸三苯酯酯化得到如式FAT‑1化合物;2)如式FAT‑2化合物的制备2.1)向反应釜中依次加入乙腈和步骤1)所得的化合物FAT‑1,冷却至5‑10℃,将氯化亚砜缓慢滴加至反应釜中,控制温度为15‑20℃,滴毕得黄色浊液,然后升温至60‑65℃进行反应至反应液由黄色浊液变为红棕色清液,再变为黄色浊液后,40‑50℃减压浓缩至干;2.2)将步骤2.1)所得的浓缩液溶于乙腈中,40‑50℃减压浓缩至干,重复操作此步骤,以除去浓缩液中氯化亚砜,然后,在N2保护下,降温至15‑25℃,滴加至二氯甲烷中,扩散均匀后得FAT‑1的DCM溶液;2.3)将L‑丙氨酸异丙酯和二氯甲烷加入至反应釜中,开启搅拌,至全溶,控温‑5~‑0℃,滴加FAT‑1的DCM溶液,加毕,进行保温搅拌反应,反毕,反应液经洗涤,干燥,40‑50℃减压浓缩至干,得到黄棕色油状物即为式FAT‑2化合物。3)式FAT‑3化合物的制备3.1)将乙腈和步骤2)所得的如式FAT‑2化合物加入至反应瓶中,加热至溶解澄清;降温至20‑30℃,加入化合物FAT‑3晶种,保温搅拌后,依次加入苯酚和DBU将反应液的pH调至8‑9,20‑30℃搅拌反应20‑30h,继续降温至0‑5℃,搅拌反应15h‑20h,过滤得式FAT‑3化合物粗品;3.2)将步骤3.1)所得的式FAT‑3化合物粗品再次溶于乙腈中,进行重结晶,得白色晶体即为式FAT‑3化合物。4)式TAF化合物的制备将步骤3)所得的式FAT‑3化合物与富马酸经过成盐工艺,制得替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐即式TAF化合物;
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