[发明专利]一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物及其合成方法和应用

摘要

本发明公开了一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物及其合成方法和其在制备治疗癌症药物中的应用。本发明的FGFR抑制剂的杂环化合物或其药学上可接受的盐具有高效的FGFR抑制作用，用其制备获得的药物组合物抗癌效果好、适用范围广。

主权项

1.一种作为FGFR抑制剂的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环化合物或其药学上可接受的盐的结构通式如式I所示，或者如式II所示；或者如式III所示；或者如式IV所示，或者如式V所示：其中，选自基团中的一种，Re独立地为氢、C_1‑6烷基或C_1‑6卤代烷基；或者，两个R^e和与R^e相连的碳原子形成3‑6元碳环或杂环，在这个杂环中，一个或多个原子被下列基团中的一个或多个所取代：氧、硫、NH或NRz的杂原子，Rz是C_1‑6烷基；环C为5‑10元芳环或5‑12元杂环；R¹、R²、R³和R⁴为卤素、氰基、C_1‑6烷基氧基、羟基、氨基、氨基羰基、C_1‑6烷基胺基羰基、Rz2胺基羰基、C_1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1‑6烷基胺基磺酰基胺基、氨基磺酰基胺基、氨基羰基胺基、C_1‑6烷基胺基羰基胺基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷基氧基羰基胺基、C_1‑6烷基羰基、氨基C_1‑6烷基羰基、C_1‑6杂原子烷基；或者，R¹、R²、R³和R⁴分别和邻近的基团形成5‑12元碳环或5‑12元杂环，在这个杂环中，一个或多个原子被下列基团中的一个或多个所取代：氧，硫，NH或NRz的杂原子；或者，R¹、R²、R³和R⁴分别由0‑5个R⁹取代，所述R⁹选自C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤素、羟基、氧、胺基、氰基、环烷基或杂环烷基，Rz是C_1‑6烷基；Y是NH、NRz、O、S、和CH2或为一个连接环A的化学键，Rz是C_1‑6烷基；T是或者，T为一个连接环B和环C的化学键；环A代表一个单环或双环；R^b为‑L²‑NR^cR^d或‑L²‑RING，RING为一个单环或双环，所述单环或双环被下面任意一基团所取代：卤素、羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C_1‑6烷基羰基、C_1‑6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮、硝基或C_1‑7脂链，所述C_1‑7脂链被一个或多个卤素所述取代和/或被下述的一个或多个功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C_1‑6烷基羰基，C_1‑6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基被至少一个杂原子上由一个或多个C_1‑7脂链基团取代；L²是一个键或一个选自下面的连接：‑O‑、‑S‑、环丙基和‑NR^a‑；或是一个C₁‑C₇脂链，这个脂链可以由上述连接在中间插入或在一端或两端终止；R^a独立地为氢；R^c和R^d独立地为氢；C₁‑C₇脂链，所述C₁‑C₇脂链被一个或多个卤素所取代，或者被一个五元杂环、六元杂环或碳环所取代，和/或被下面的一个或两个功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C_1‑6烷基羰基、C_1‑6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基被至少一个杂原子上的一个或多个C_1‑7脂链基团取代；或者，R^c和R^d和R^c、R^d邻近的氮可以随意形成一个五元环或六元环，所述五元环或六元环被取代，所述五元环或六元环被取代是指相互独立的被0，1，2，3，4或5个下述的取代基所取代：卤素、羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C_1‑6烷基羰基、C_1‑6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮、硝基或C₁‑C₇脂链，所述C₁‑C₇脂链被一个或多个卤素和/或一个或两个下述的功能基所取代：羟基、三烷基硅氧基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、甲酰基或C_1‑6烷基羰基、C_1‑6酯基、羧基、磺基、氨基磺基、氨基羰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、甲酰脒基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨基磺基和氨基羰基在至少一个杂原子上被一个或多个C₁‑C₇脂链取代；环A一般是六元碳环或杂环，环A是一个五元碳环、杂环或吡啶环或嘧啶环；W^a选自：O、S、NH、NC_1‑6烷基；W^b为CH或N；m是0，1，2，3，4或5；当m大于1时，所有的R^b基团为卤素、甲基、三氟甲基、羟基或氨基，所述卤素主要是F和Cl，或者，除了一个R^b基团之外，所有其它的R^b基团为卤素、甲基、三氟甲基、羟基或氨基，所述卤素主要是F和Cl；或者，一个R^b基团为‑L²‑NR^cR^d或‑L²‑RING，其它的R^b则被下述的取代基所取代：卤素、低端烷基、低端烷氧基、羟基、氨基或三氟甲基。