[发明专利]治疗糖原贮积病的方法

摘要

本公开内容提供用于通过施用甲状腺激素受体激动剂来治疗糖原贮积病的肝症状的方法和组合物。本文提供的方法和组合物可用于治疗与糖原贮积病(GSD)和糖原代谢缺陷相关的高血脂、高胆固醇血症、肝性脂肪变性、心脏肥大、肝肿大、肝纤维化和肝硬化。所述化合物还可用于预防GSD‑相关的肝细胞腺瘤和肝细胞癌。

主权项

1.治疗糖原贮积病或其症状的方法，包括向有需要的个体施用至少一种式I的化合物：或其药物可接受的盐，其中：G选自‑O‑、‑S‑、‑S(═O)‑、‑S(═O)₂‑、‑Se‑、‑CH₂‑、‑CF₂‑、‑CHF‑、‑C(O)‑、‑CH(OH)‑、‑CH(C₁‑C₄烷基)‑、‑CH(C₁‑C₄烷氧基)‑、‑C(═CH₂)‑、‑NH‑和‑N(C₁‑C₄烷基)‑；T选自‑(CR^a₂)_k‑、‑CR^b═CR^b‑(CR^a₂)_n‑、‑(CR^a₂)_n‑CR^b═CR^b‑、‑(CR^a₂)‑CR^b═CR^b‑(CR^a₂)‑、‑O(CR^b₂)(CR^a₂)_n‑、‑S(CR^b₂)(CR^a₂)n‑、N(R^c)(CR^b₂)(CR^a₂)_n‑、N(R^b)C(O)(CR^a₂)_n、‑C(O)(CR^a₂)_m‑、‑(CR^a₂)_mC(O)‑、‑(CR^a₂)C(O)(CR^a₂)_n、‑(CR^a₂)_nC(O)(CR^a₂)‑和‑C(O)NH(CR^b₂)(CR^a₂)_p‑；k是选自1至4的整数；m是选自0至3的整数；n是选自0至2的整数；p是选自0至1的整数；每个R^a独立地选自氢、任选取代的‑C₁‑C₄烷基、卤素、‑OH、任选取代的‑O‑C₁‑C₄烷基、‑OCF₃、任选取代的‑S‑C₁‑C₄烷基、‑NR^bR^c、任选取代的‑C₂‑C₄烯基和任选取代的‑C₂‑C₄炔基；条件是当一个R^a通过O、S或N原子连接至C时，则连接至相同C的其他R^a是氢或经由碳原子连接；每个R^b独立地选自氢和任选取代的‑C₁‑C₄烷基；每个R^c独立地选自氢和任选取代的‑C₁‑C₄烷基、任选取代的‑C(O)‑C₁‑C₄烷基和‑C(O)H；R¹和R²各自独立地选自卤素、任选取代的‑C₁‑C₄烷基、任选取代的‑S‑C₁‑C₃烷基、任选取代的‑C₂‑C₄烯基、任选取代的‑C₂‑C₄炔基、‑CF₃、‑OCF₃、任选取代的‑O‑C₁‑C₃烷基和氰基；R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢、卤素、任选取代的‑C C₁‑C₄烷基、任选取代的‑S‑C₁‑C₃烷基、任选取代的‑C₂‑C₄烯基、任选取代的‑C₂‑C₄炔基、‑CF₃、‑OCF₃、任选取代的‑O‑C₁‑C₃烷基和氰基；或者R⁶和T连同它们连接的碳一起形成包括0至2个独立选自‑NRⁱ‑、‑O‑和‑S‑的杂原子的5至6个原子的环，条件是当在环中存在2个杂原子并且两个杂原子均不是氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及X通过与环碳的直连键或者通过键合至环碳或环氮的‑(CR^a₂)‑或‑C(O)‑连接至该环；Rⁱ选自氢、‑C(O)C₁‑C₄烷基、‑C₁‑C₄烷基和‑C₁‑C₄‑芳基；R³和R⁴独立地选自氢、卤素、‑CF₃、‑OCF₃、氰基、任选取代的‑C₁‑C₁₂烷基、任选取代的‑C₂‑C₁₂烯基、任选取代的‑C₂‑C₁₂炔基、‑SR^d、‑S(═O)R^e、‑S(═O)₂R^e、‑S(═O)₂NR^fR^g、‑C(O)OR^h、‑C(O)R^e、‑N(R^b)C(O)NR^fR^g、‑N(R^b)S(═O)₂R^e、‑N(R^b)S(═O)₂NR^fR^g和‑NR^fR^g；每个R^d选自任选取代的‑C₁‑C₁₂烷基、任选取代的‑C₂‑C₁₂烯基、任选取代的‑C₂‑C₁₂炔基、任选取代的‑(CR^b₂)_n芳基、任选取代的‑(CR^b₂)_n环烷基、任选取代的‑(CR^b₂)_n杂环烷基和‑C(O)NR^fR^g；每个R^e选自任选取代的‑C₁‑C₁₂烷基、任选取代的‑C₂‑C₁₂烯基、任选取代的‑C₂‑C₁₂炔基、任选取代的‑(CR^a₂)_n芳基、任选取代的‑(CR^a₂)_n环烷基和任选取代的‑(CR^a₂)_n杂环烷基；R^f和R^g各自独立地选自氢、任选取代的‑C₁‑C₁₂烷基、任选取代的‑C₂‑C₁₂烯基、任选取代的‑C₂‑C₁₂炔基、任选取代的‑(CR^b₂)_n芳基、任选取代的‑(CR^b₂)_n环烷基和任选取代的‑(CR^b₂)_n杂环烷基，或者R^f和R^g可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以含有选自O、NR^C和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的‑C₁‑C₄烷基、‑OR^b、氧代、氰基、‑CF₃、任选取代的苯基和‑C(O)OR^h中的0至4个取代基取代；每个R^h选自任选取代的‑C₁‑C₁₂烷基、任选取代的‑C₂‑C₁₂烯基、任选取代的‑C₂‑C₁₂炔基、任选取代的‑(CR^b₂)_n芳基、任选取代的‑(CR^b₂)_n环烷基和任选取代的‑(CR^b₂)_n杂环烷基；R⁵选自‑OH、任选取代的‑OC₁‑C₆烷基、OC(O)R^e、‑OC(O)OR^h、‑F、‑NHC(O)R^e、‑NHS(═O)R^e、‑NHS(═O)₂R^e、‑NHC(═S)NH(R^h)和‑NHC(O)NH(R^h)；X是P(O)YR¹¹Y′R¹¹；Y和Y′各自独立地选自‑O‑和‑NR^v‑；当Y和Y′是‑O‑时，连接至‑O‑的R¹¹独立地选自‑H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH₂‑杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的‑烷基芳基、‑C(R^z)₂OC(O)NR^z₂、‑NR^z‑C(O)‑R^y、‑C(R^z)₂‑OC(O)R^y、‑C(R^z)₂‑O‑C(O)OR^y、‑C(R^z)₂OC(O)SR^y、‑烷基‑S‑C(O)R^y、‑烷基‑S‑S‑烷基羟基和‑烷基‑S‑S‑S‑烷基羟基；当Y和Y′是‑NR^v‑时，则连接至‑NR^v‑的R¹¹独立地选自‑H、‑[C(R^z)₂]_q‑COOR^y、‑C(R^x)₂COOR^Y、‑[C(R^z)₂]_q‑C(O)SR^y和‑亚环烷基‑COOR^y；当Y是‑O‑并且Y′是NR^v时，则连接至‑O‑的R¹¹独立地选自‑H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH₂‑杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的‑烷基芳基、‑C(R^z)₂OC(O)NR^z₂、‑NR^z‑C(O)‑R^y、‑C(R^z)₂‑OC(O)R^y、‑C(R^z)₂‑O‑C(O)OR^y、‑C(R^z)₂OC(O)SR^y、‑烷基‑S‑C(O)R^y、‑烷基‑S‑S‑烷基羟基和‑烷基‑S‑S‑S‑烷基羟基；并且连接至‑NR^v‑的R¹¹独立地选自H、‑[C(R^z)₂]_q‑COOR^y、‑C(R^x)₂COOR^y、‑[C(R^z)₂]_q‑C(O)SR^y和‑亚环烷基‑COOR^y；或者当Y和Y′独立地选自‑O‑和NR^v时，则R¹¹和R¹¹一起是‑烷基‑S‑S‑烷基‑以形成环状基团，或者R¹¹和R¹¹一起是基团：其中：V、W和W′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1‑烯基和任选取代的1‑炔基；或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成含有5至7个原子的环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被连接至碳原子的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个Y基团相距三个原子；或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的Y的β和γ位置与芳基稠合；或者V和W一起经由另外的3个原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团，并且被选自连接至一个所述碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基中的一个取代基取代，所述碳原子与连接至磷的Y相距三个原子；或者Z和W一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W′一起经由另外的2‑5个原子连接以形成环状基团，其中0‑2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；Z选自‑CHR^zOH、‑CHR^zOC(O)R^y,‑CHR^zOC(S)R^y、‑CHR^zOC(S)OR^y、‑CHR^zOC(O)SR^y、‑CHR^zOCO₂R^y、‑OR^z、‑SR^z、‑CHR^zN₃、‑CH₂‑芳基、‑CH(芳基)OH、‑CH(CH═CR^z₂)OH、‑CH(C≡CR^z)OH、‑R^z、‑NR^z₂、‑OCOR^y、‑OCO₂R^y、‑SCOR^y、‑SCO₂R^y、‑NHCOR^z、‑NHCO₂R^y、‑CH₂NH‑芳基、‑(CH₂)q‑OR^z和‑(CH₂)q‑SR^z；q是整数2或3；每个R^z选自R^y和‑H；每个R^y选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；每个R^x独立地选自‑H和烷基，或者R^x和R^x一起形成环状烷基基团；以及每个R^v选自‑H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基。