[发明专利]BCL-2抑制剂与MCL-1抑制剂的组合、其用途和药物组合物

摘要

包含BCL‑2抑制剂与MCL1抑制剂的组合及其组合物和用途。

主权项

1.一种组合，其包含：(a)式(I)的BCL‑2抑制剂：其中：◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解，它们不能同时表示两个碳原子或两个氮原子，◆A₁和A₂与携带它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员组成的芳族或非芳族Het，所述环成员除由X或Y表示的氮外还可以包含1‑3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解，所述氮可以被代表以下的基团取代：氢原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷基或基团‑C(O)‑O‑Alk，其中Alk是直链或支链(C₁‑C₆)烷基，或A₁和A₂彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁‑C₆)多卤代烷基、直链或支链(C₁‑C₆)烷基或环烷基，◆T表示氢原子，任选地被1‑3个卤原子取代的直链或支链(C₁‑C₆)烷基，基团(C₁‑C₄)烷基‑NR₁R₂，或基团(C₁‑C₄)烷基‑OR₆，◆R₁和R₂彼此独立地表示氢原子或直链或支链(C₁‑C₆)烷基，或R₁和R₂与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，◆R₃表示直链或支链(C₁‑C₆)烷基、直链或支链(C₂‑C₆)烯基、直链或支链(C₂‑C₆)炔基、环烷基、其中烷基部分为直链或支链的(C₃‑C₁₀)环烷基‑(C₁‑C₆)烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解，上述基团或其可能取代基的一个或多个碳原子可以被氘代，◆R₄表示芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C₁‑C₆)烷基，应当理解，上述基团或其可能取代基的一个或多个碳原子可以被氘代，◆R₅表示氢或卤原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷基或直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基，◆R₆表示氢原子或直链或支链(C₁‑C₆)烷基，◆R_a、R_b、R_c和R_d彼此独立地表示R₇、卤原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、直链或支链(C₁‑C₆)多卤代烷基、三氟甲氧基、‑NR₇R₇′、硝基、R₇‑CO‑(C₀‑C₆)烷基‑、R₇‑CO‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、NR₇R₇′‑CO‑(C₀‑C₆)烷基‑、NR₇R₇′‑CO‑(C₀‑C₆)烷基‑O‑、R₇‑SO₂‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、R₇‑NH‑CO‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、R₇‑O‑CO‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、杂环烷基，或(R_a,R_b)、(R_b,R_c)或(R_c,R_d)对之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5‑7个环成员组成的环，所述环可以包含选自氧和硫的1‑2个杂原子，还应当理解，上文定义的环的一个或多个碳原子可以被氘代或可以被1‑3个基团取代，所述基团选自卤素和直链或支链(C₁‑C₆)烷基，◆R₇和R₇′彼此独立地表示氢、直链或支链(C₁‑C₆)烷基、直链或支链(C₂‑C₆)烯基、直链或支链(C₂‑C₆)炔基、芳基或杂芳基，或R₇和R₇′与携带它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员组成的杂环，应当理解，当式(I)的化合物包含羟基时，后者可以任选地被转化成如下基团之一：–OPO(OM)(OM’)、‑OPO(OM)(O^‑M₁⁺)、–OPO(O^‑M₁⁺)(O^‑M₂⁺)、–OPO(O^‑)(O^‑)M₃²⁺、–OPO(OM)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)或–OPO(O^‑M₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)，其中M和M′彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷基、直链或支链(C₂‑C₆)烯基、直链或支链(C₂‑C₆)炔基、均由5或6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，同时M₁⁺和M₂⁺彼此独立地表示药学上可接受的一价阳离子，M₃²⁺表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1‑5的整数，应当理解：‑“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，‑“杂芳基”是指由5‑10个环成员组成的任意单‑或双‑环基团，其具有至少一个芳族部分并且包含1‑4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，‑“环烷基”是指包含3‑10个环成员的任意单‑或双‑环非芳族碳环基团，‑“杂环烷基”是指任意的单‑或双‑环、非芳族、稠合或螺基团，其由3‑10个环成员组成并且包含1‑3个选自氧、硫、SO、SO₂和氮的杂原子，对于由此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基，其可能被1‑3个基团取代，所述基团选自：直链或支链(C₁‑C₆)烷基，任选被羟基、吗啉、3‑3‑二氟哌啶或3,3‑二氟吡咯烷取代；(C₃‑C₆)螺；直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基，任选被吗啉取代；(C₁‑C₆)烷基‑S‑；羟基；氧代；N‑氧化物；硝基；氰基；‑COOR′；‑OCOR′；NR′R”；直链或支链(C₁‑C₆)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C₁‑C₆)烷基磺酰基；卤素；任选被一个或多个卤素取代的芳基；杂芳基；芳氧基；芳硫基；环烷基；任选被一个或多个卤原子或烷基取代的杂环烷基，其中R′和R”彼此独立地表示氢原子或任选被甲氧基取代的直链或支链(C₁‑C₆)烷基，对于式(I)中定义的Het基团，其可能被1‑3个基团取代，所述基团选自直链或支链(C₁‑C₆)烷基、羟基、直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基、NR₁′R₁"和卤素，应当理解，R₁′和R₁"如对上文所提及的基团R′和R”所定义，或其对映体、非对映异构体或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，和(b)MCL1抑制剂，用于同时、依次或分开应用。