[发明专利]一种不对称合成白坚木属生物碱的方法

摘要

本发明公开了一种不对称合成白坚木属生物碱的方法。所述方法通过桥环式(1)化合物经还原，Wittig反应，氧化，Fischer吲哚重排等3个步骤的反应得到关键中间体式(4)化合物，式(4)化合物再分别经过几步转化得到一系列白坚木属生物碱。反应路线如路线(1)所示。所述方法能够从已知式(1)化合物出发，为后续实现白坚木属生物碱规模化生产及构效关系研究提供良好的技术支持。

主权项

1.一种不对称合成白坚木属生物碱的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤(a)式(2)化合物的合成：(a‑1)将式(1)化合物溶于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝，进行还原反应，得到无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)‑5‑溴‑7‑乙基‑4‑羟基‑7‑((E)‑3‑甲氧基‑3‑氧代丙‑1‑烯基)‑2,3，3a，4，7，7a‑六氢‑1H‑吲哚‑1‑羧酸苄酯；(a‑2)将步骤(a‑1)得到的无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)‑5‑溴‑7‑乙基‑4‑羟基‑7‑((E)‑3‑甲氧基‑3‑氧代丙‑1‑烯基)‑2,3，3a，4，7，7a‑六氢‑1H‑吲哚‑1‑羧酸苄酯溶于有机溶剂中，加入Wittig试剂Ph₃P＝CHCO₂R¹，进行取代反应，得到式(2)化合物；步骤(b)：将式(2)化合物溶于有机溶剂中，加入戴斯‑马丁氧化剂，进行氧化反应，得到式(3)化合物；步骤(c)式(4)化合物的合成：(c‑1)将式(3)化合物和芳香肼溶于有机溶剂中，进行取代反应，得到芳腙中间体；(c‑2)将芳腙中间体溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，进行重排反应，得到式(4)化合物；制备的式(4)化合物通过两种方法制备目标化合物：方法一：步骤(d)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和四三苯基膦钯，进行取代反应，得到得到式(5)化合物；步骤(e)：将式(5)化合物溶于有机溶剂中，依次加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(6)化合物；步骤(f)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入Lawesson’s试剂，进行取代反应，得到式(7)化合物；步骤(g)：将式(7)化合物溶于有机溶剂中，加入对甲基苯亚磺酰氯和二异丙基乙胺，进行还原反应，得到式(8)化合物；步骤(h)：式(12)化合物的合成(h‑1)将式(8)化合物溶于有机溶剂中，加入三甲氧基四氟硼酸鎓盐，进行取代反应，得到硫甲基化合物中间体；(h‑2)然后加入硼氢化钠，进行还原反应，得到目标化合物式(12)化合物白坚木属生物碱；方法二：步骤(i)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(9)化合物；步骤(j)：将式(9)化合物溶于有机溶剂中，依次加入四氢铝锂，进行还原反应，得到式(10)化合物白坚木属生物碱；步骤(k)：在有机溶剂中，将式(10)化合物加入吡啶和乙酸酐，进行取代反应，分别得到目标化合物式(11)化合物白坚木属生物碱；反应过程如路线(1)所示；其中，所述芳香肼的结构式为其中，所述芳腙中间体的结构式为：其中，R¹选自C1‑C20烷基；R²选自氢、C1‑C20烷基、三氟甲基、C1‑C20烷氧基、卤素。