[发明专利]自家趋化素抑制性化合物有效

专利信息
申请号: 201680015220.9 申请日: 2016-02-04
公开(公告)号: CN107428752B 公开(公告)日: 2021-06-29
发明(设计)人: 马丁·李·斯托克利;埃伦·凯瑟琳·麦克唐纳;普里托姆·沙;艾伦·乔丹;詹姆斯·希钦;尼尔·汉密尔顿 申请(专利权)人: 癌症研究科技有限公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/12;A61P17/00;A61P29/00;A61P3/10;A61P9/10;A61P9/12;A61P7/02;A61P13/02;A61P31/14
代理公司: 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 代理人: 高瑜;郑霞
地址: 英国*** 国省代码: 暂无信息
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摘要: 发明涉及式I的化合物,其中A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、Ar和Q各自如本文所定义。本发明的化合物是自家趋化素(ATX)酶活性的抑制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含其的药物组合物、以及它们在治疗增殖性紊乱例如癌症、以及其中涉及ATX活性的其他疾病或状况(例如,纤维化)中的用途。
搜索关键词: 自家 趋化素 抑制 化合物
【主权项】:
一种化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物,具有以下示出的结构式I:其中:R1和R2独立地选自H、(1‑2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、(1‑2C)卤代烷基、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)氟烷氧基,A1是N或C‑Rd,其中Rd选自H、卤素、(1‑2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1‑2C)卤代烷基、(1‑2C)烷氧基或(1‑2C)卤代烷氧基;A2是N或C‑Re,其中Re选自H、F、Cl或(1‑2C)烷基;A3是N或CRf,其中Rf选自H、卤素、(1‑2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1‑2C)卤代烷基、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)卤代烷氧基、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)yRg(其中y是0、1或2)、SO2N(Rh)Rg、N(Rh)SO2Rg或(CH2)zNRhRg(其中z是1、2或3),其中Rg和Rh各自独立地选自H或(1‑2C)烷基;L是任选地被(1‑2C)烷基或氧代取代的亚甲基;Ar是任选地被H、卤素、(1‑4C)烷基、(1‑4C)卤代烷基、OCF3、(1‑4C)烷氧基、(2‑4C)烯基、(2‑4C)炔基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基取代的5元或6元杂芳基或下式的基团:其中:Ra和Ra’独立地选自H、氟、(1‑2C)烷基(1‑2C)烷氧基或(1‑2C)氟烷氧基;Rb和Rb’独立地选自H、氟、氯、(1‑2C)烷基、(1‑2C)氟烷氧基或(1‑2C)烷氧基;Rc选自H、(1‑4C)烷基、卤素、羟基、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、(2‑4C)烯基、(2‑4C)炔基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Rj)Ri、N(Rj)C(O)Ri、S(O)yRi(其中y是0、1或2)、SO2N(Rj)Ri、N(Rj)SO2Ri或(CH2)zNRjRi(其中z是1、2或3),其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1‑2C)烷基;或Rc是下式的基团:‑L1‑B其中:L1是(1‑2C)亚烷基或‑O‑(1‑2C)亚烷基,所述(1‑2C)亚烷基或‑O‑(1‑2C)亚烷基中的每个任选地被(1‑2C)烷基或氧代取代;B是任选地被卤素或(1‑2C)烷基取代的苯基或5元或6元杂芳基;Q是下式的基团:‑CHRx‑Rk‑其中:Rk是CH2、NRl或O,其中Rl选自H或(1‑2C)烷基;并且Rx是H或(1‑2C)烷基;或Q是下式的基团:‑Rm‑CHRy‑其中:Rm是O、S、SO、SO2或SO(NH);并且Ry是H或(1‑2C)烷基;R3选自H或任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1‑6C)烷基:卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1‑4C)烷基、NRnRo、ORn、C(O)Rn、C(O)ORn、OC(O)Rn、C(O)N(Ro)Rn、N(Ro)C(O)Rn、S(O)yRn(其中y是0、1或2)、SO2N(Ro)Rn、N(Ro)SO2Rn或(CH2)zNRoRn(其中z是1、2或3),其中Rn和Ro各自独立地选自H或(1‑4C)烷基;R4是H、(1‑4C)烷基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氨基、脲基、(3‑4C)环烷基、(3‑4C)环烷基(1‑4C)烷基,其中所述(1‑4C)烷基、所述(3‑4C)环烷基或所述(3‑4C)环烷基(1‑4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1‑4C)烷基、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rq)Rp、N(Rq)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rq)Rp、N(Rq)SO2Rp或(CH2)zNRqRp(其中z是1、2或3),其中Rp和Rq各自独立地选自H或(1‑4C)烷基;R5选自氢或下式的基团:‑L5‑W‑Z其中:L5不存在或是任选地被(1‑2C)烷基或氧代取代的(1‑2C)亚烷基;W不存在或选自C(O)、C(O)O、C(O)N(Rr),其中Rr选自氢或(1‑2C)烷基;并且Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3‑6C)碳环基:卤素、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、(2‑4C)烯基、(2‑4C)炔基、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1‑4C)烷基、NRsRt、ORs、C(O)Rs、C(O)ORs、OC(O)Rs、C(O)N(Rt)Rs、N(Rt)C(O)Rs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Rs、N(Rt)SO2Rs或(CH2)zNRsRt(其中z是1、2或3),其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1‑4C)烷基;或Z任选地被下式的基团取代:‑V‑L6‑Y其中V不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O或OC(O),其中Ru是氢或(1‑2C)烷基;L6不存在或是任选地被(1‑2C)烷基或氧代取代的(1‑4C)亚烷基;Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的氨基、(1‑6C)烷基、苯基、5元或6元杂芳基、(3‑7C)杂环基或氨基:卤素、(1‑2C)烷基、氰基、硝基、羟基、(1‑2C)羟基烷基、氨基、(1‑2C)卤代烷基、NRaaRbb、OCF3或(1‑2C)烷氧基,其中Raa和Rbb各自独立地选自H或(1‑2C)烷基;或R4和R5被连接,使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成:(i)单环或双环的杂芳基环;(ii)单环或双环的杂环基环;(iii)单环或双环的芳基环;或(iv)5元或6元环烷基环,其与苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基或(3‑6C)碳环基环稠合;其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1‑4C)烷基、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、(2‑4C)烯基、(2‑4C)炔基、NRvRw、C(O)Rv、C(O)ORv、OC(O)Rv、C(O)N(Rw)Rv、N(Rw)C(O)Rv、S(O)yRv(其中y是0、1或2)、SO2N(Rw)Rv、N(Rw)SO2Rv或(CH2)zNRvRw(其中z是1、2或3),其中Rv和Rw各自独立地选自H或(1‑4C)烷基;R6选自H或(1‑2C)烷基;条件是:(i)A1、A2和A3中的仅一个或两个能够是N;(ii)A1和A2不能两者均是CH;(iii)当R1和R2是H,A1是CH,A2是N,A3是N,Q是亚乙基,R3是H,R4是H,R6是H,L是亚甲基,R5是:苯基、2‑氯苯基、3‑氯苯基、4‑氯苯基、4‑甲基苯基、2‑甲氧基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑乙氧基苯基、4‑乙氧基苄基、2,5‑二甲氧基苯基、4‑甲基硫基‑苯基、4‑氟苯基、2‑呋喃基、5‑(4‑吗啉基甲基)‑2‑呋喃基、苄基、3‑甲基苄基、4‑甲基硫基苄基、2‑吡啶基、3‑吡啶基、1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基或1‑[(3‑氯苯基)甲基]‑4‑哌啶基时;那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基;并且(iv)当R4和R6是H,R5是呋喃基,并且Ar是苯基时,Rm不是S。
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