[发明专利]一种斑蝥素的合成工艺

摘要

本发明涉及一种在常压条件下制备斑蝥素的绿色环保合成工艺，属于药物合成与制备领域。所述工艺包括以下步骤：采用NaCN水溶液制备3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩；在噻吩中加入苯与吡啶、POCl₃，制备3‑氰基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑二氢噻吩；再加入乙酸、浓盐酸进行回流反应，制得2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸粉末；将制得的二羧酸与二氯亚砜搅拌回流，制备2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸酐；按二羧酸酐∶呋喃∶离子液体的固液比为＝1mg∶3.5～6μl∶2～4μl进行加热反应，萃取，Raney‑Ni回流，即得斑蝥素。本工艺不需要超高压的条件和设备，在20～50℃过夜反应即可，条件十分温和，转化率高，且斑蝥素收率高，为斑蝥素的工业化生产提供了十分有利的条件。

主权项

1.一种斑蝥素的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩将NaCN水溶液加入反应釜中，冰浴降温，快速加入亚硫酸氢钠水溶液调节反应液的pH为7～8，然后慢慢滴加3‑氧代‑4‑甲酸甲酯噻吩的甲醇溶液，3‑氧代‑4‑甲酸甲酯噻吩与NaCN的质量比为1.8～3.3∶1，滴毕后升至室温反应10～18h，然后用二氯甲烷萃取三次，真空下蒸发掉二氯甲烷，得黄色油状物，即3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩；(2)制备3‑氰基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑二氢噻吩冰浴条件下，将步骤(1)制得的3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩加入反应器中，加入苯与吡啶，搅拌均匀，控制内温在0～10℃，慢慢滴加POCl3，其中3‑氰基‑3‑羟基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑四氢噻吩∶苯∶吡啶∶三氯氧磷的质量比为1∶0.88～1.32∶1.5～2∶0.8～4.10，反应液由淡黄色变为红棕色，最后变为褐色，滴毕后升至室温反应1～4h，再升温至50～60℃反应0.5～2h；二氯甲烷萃取，硅胶柱分离得3‑氰基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑二氢噻吩；将剩余POCl3用饱和的碳酸氢钠溶液处理；(3)制备2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸将3‑氰基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑二氢噻吩、乙酸、质量分数为36％～38％的浓盐酸加入反应釜中回流反应，3‑氰基‑4‑甲酸甲酯‑2,5‑二氢噻吩∶乙酸∶浓盐酸的固液比为1g∶1.35～4.05mL∶3.5～6.76mL，TLC监测反应完全以后，蒸干用丙酮提取得到黄色2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸粉末；(4)制备2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸酐将2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸与二氯亚砜加入反应釜中搅拌回流，2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸∶二氯亚砜的质量比为1∶2～8.0；反应完全后，加热蒸干，用二氯甲烷重结晶得黑色针状晶体，用乙腈重结晶得黄白色针状晶体：2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸酐；(5)制备斑蝥素按2,5‑二氢噻吩‑3,4‑二羧酸酐∶呋喃∶离子液体的固液比为＝1mg∶3.5～6μL∶2～4μL，加入反应器中，加热至20～50℃搅拌反应18～25小时，降至室温，用乙酸乙酯萃取，HPLC测试纯度；加入催化量的Raney‑Ni回流反应3～5h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，硅胶柱分离，得白色晶体，即斑蝥素。