[发明专利]一种谷氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及一种谷氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。本发明提供一种谷氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将谷氨酸制得谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物；(2)将谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Glu(OtBu)]x和M(Glu‑OtBu)x的混合物；其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到谷氨酸‑1‑叔丁酯的衍生物。本发明方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。

主权项

1.谷氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将谷氨酸制得谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物；(2)将谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Glu(OtBu)]x和M(Glu‑OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2，所述过渡金属M的盐选自CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到谷氨酸‑1‑叔丁酯的衍生物；所述选择性反应过程为：调节M[Glu(OtBu)]x和M(Glu‑OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到谷氨酸‑1‑叔丁酯衍生物；其中，保护试剂与M[Glu(OtBu)]x和M(Glu‑OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5：10，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯，二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺或苯甲氧羰酰氯；步骤(1)中，所述将谷氨酸制得谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物的采用下述方法一：步骤为：将谷氨酸与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到谷氨酸双叔丁酯，谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯的混合物，再调节pH值为8～9，谷氨酸双叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物分配到水相；其中，谷氨酸、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2；或步骤(1)中，所述将谷氨酸制得谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物采用下述方法二：将谷氨酸悬浮在二氯甲烷中，通入异丁烯，在无水对甲苯磺酸的催化作用下进行加成反应，得到谷氨酸双叔丁酯，谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯的混合物，再调节pH值为8～9，谷氨酸双叔丁酯分配在二氯甲烷相，谷氨酸‑5‑叔丁酯和谷氨酸‑1‑叔丁酯混合物分配到水相；其中，谷氨酸、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2；所述谷氨酸与异丁烯反应时的温度为‑10～‑5℃，反应时间为48～72小时。