[发明专利]用于治疗细菌感染的多粘菌素类抗菌剂

摘要

本发明提供式I的抗微生物多粘菌素化合物或其可作为抗菌剂的药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，含有它们的药物组合物，它们的使用方法，以及这些化合物的制备方法。

主权项

一种如下式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：R1为CH2CH(CH3)2或CH2Ph；X为O，NH，N(C1‑6烷基)，‑NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)O‑，‑OC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH‑，或‑NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH‑其中后面的NH基团连接于‑C(＝O)R2，且R3为NH2，CH2NH2或咪唑基；或者X为N且R3为NH或N(C1‑6烷基)且R3和X一起包含基团NHCH2CH2N或N(C1‑6烷基)CH2CH2N；并且另外规定如下：当X为O，‑NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)O‑，或‑OC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH‑时，R2为C1‑14烷基，C3‑12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，二氢呋喃‑2(3H)‑酮)‑3‑基，芳基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮)‑3‑基，C1‑14烷基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮)‑3‑基，四氢‑2H‑吡喃‑2‑酮‑3‑基，芳基‑四氢‑2H‑吡喃‑2‑酮‑3‑基，C1‑14烷基‑四氢‑2H‑吡喃‑2‑酮‑3‑基，NH(C1‑14烷基)，NH(Ar)，NH‑(含有N，S，和O原子中的至少一者且其余原子为C的5至6元杂芳基)，OC1‑14烷基，OAr，NH(OC1‑14烷基)，芳基[C(＝O)OR4]r，二芳基[C(＝O)OR4]r，芳基[OC(＝O)R4]r，二芳基[OC(＝O)R4]r，芳基‑OC(＝O)NR4R5，二芳基‑OC(＝O)NR4R5，或杂芳基烷基；或者R2为(CR4R5)m(CR6R7)nC(＝O)OR8，(CR4R5)m(CR6R7)nOC(＝O)R8，(CR4R5)m[N(C1‑6烷基)O]C(＝O)OR8，或L‑P(＝O)(OR11)(OR12)；当X为NH，N(C1‑6烷基)，或NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH‑其中后面的NH连接于C(＝O)R2时，R2为芳基[C(＝O)OR4]r，二芳基[C(＝O)OR4]r，芳基[OC(＝O)R4]r，二芳基[‑OC(＝O)OR4]r，芳基‑OC(＝O)NR4R5，二芳基‑OC(＝O)NR4R5，(CR4R5)m(CR6R7)nC(＝O)OR8，(CR4R5)m(CR6R7)nOC(＝O)R8，(CR4R5)m[N(C1‑6烷基)O]C(＝O)OR8，二氢呋喃‑2(3H)‑酮)‑3‑基，芳基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮)‑3‑基，C1‑14烷基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮)‑3‑基，四氢‑2H‑吡喃‑2‑酮‑3‑基，芳基‑四氢‑2H‑吡喃‑2‑酮‑3‑基，C1‑14烷基‑四氢‑2H‑吡喃‑2‑酮‑3‑基，或L‑P(＝O)(OR11)(OR12)；当R3和X一起包含NHCH2CH2N或N(C1‑6烷基)CH2CH2N时，R2如上述X为NH，‑NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH‑，或‑NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)O‑时所定义；其中r为1或者2；L选自O，NH，N(C1‑6烷基)，C1‑6亚烷基，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，CR4＝CR6‑(CR9R10)o，(CR4R5)m‑CR6＝CR10，O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，N(C1‑6烷基)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH，和(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1‑6烷基)；R4至R7，R9和R10独立为H，NH2，卤原子，NH(C1‑6烷基)，NH(OC1‑6烷基)，C1‑14烷基，C3‑6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；并且R8为H，NH(C1‑6烷基)，NH(OC1‑6烷基)，C1‑14烷基，C3‑6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者R4至R10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自N和S，其余原子为C；或者i)R4和R5，ii)R6和R7，iii)R4和R6，iv)R9和R10，v)R6和R10，与vi)R4和R9中的任意一组与它们所连接的原子一起形成C3‑6环亚烷基；或者R4至R10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自N，O，和S，其余原子为C；或者R6和R8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个O原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自N，O，和S，其余原子为C；并且R11和R12独立为H，N(C1‑6烷基)，C1‑14烷基，C3‑6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者R11和R12与它们所连接的两个O原子一起形成5至7元饱和杂环，其中另外的2，3，或4个原子为C；或者i)R4和R11、与ii)R6和R12中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有一个O原子和一个P原子，其余原子为C；其中m，n，o，和p独立选自0，1，和2，当L为(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o时，m+n+o≥1；并且[a]，[b]，和[c]中的各者独立选自NH，N(C1‑6烷基)和O；当[a]，[b]，和[c]都为NH，X为O，R3为CH2NH2时，R2不为5‑甲基‑庚基。