[发明专利]稳定化的肾上腺髓质素衍生物及其用途

摘要

本发明涉及新型、生物活性的、稳定化的肾上腺髓质素(ADM)化合物。本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病、特别是心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中的化合物，以及涉及包含用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的化合物的药物。

主权项

式(I)的化合物其中X1选自*‑(CH2)m1‑S‑#，其中m1是0‑6；#‑(CH2)m2‑S‑*，其中m2是0‑6；*‑(CH2)m3‑#，其中m3是1‑8；*‑(CH2)m4‑(CH2=CH2)‑(CH2)n1‑#，其中m4是0‑6，n1是0‑6，条件是m4+n1=0‑6；*‑(CH2)m5‑(CH≡CH)‑(CH2)n2‑#，其中m5是0‑6，且n2是0‑6，条件是m5+n2=0‑6；*‑(CH2)m6‑CO‑NH‑(CH2)n3‑#，其中m6是0‑4，且n3是0‑4，条件是m6+n3=0‑6；#‑(CH2)m7‑CO‑NH‑(CH2)n4‑*，其中m7是0‑4，且n4是0‑4，条件是m7+n4=0‑6；*‑SO‑(CH2)m8‑#，其中m8是0‑6；#‑SO‑(CH2)m9‑*，其中m9是0‑6；*‑SO2‑(CH2)m10‑#，其中m10是0‑6；#‑SO2‑(CH2)m11‑*，其中m11是0‑6；*‑5‑6元杂芳基‑#；*‑O‑(CH2)m12‑#，其中m12是0‑6；#‑O‑(CH2)m13‑*，其中m13是0‑6；*‑CH2‑S‑(CH2)m14‑#，其中m14是0‑6；#‑CH2‑S‑(CH2)m15‑*，其中m15是0‑6；*‑CH2‑O‑(CH2)m16‑#，其中m16是0‑6；#‑CH2‑O‑(CH2)m17‑*，其中m17是0‑6；*‑(CH2)m18‑NH‑CO‑CH2‑NH‑CO‑(CH2)n5‑#，其中m18是0‑3，且n5是0或1，条件是m18+n5= 0‑3；#‑(CH2)m19‑NH‑CO‑CH2‑NH‑CO‑(CH2)n6‑*，其中m19是0‑3，且n6是0或1，条件是m19+n6= 0‑3；*‑(CH2)m20‑NH‑CO‑CH(CH3)‑NH‑CO‑(CH2)n7‑#，其中m20是0‑3，且n7是0或1，条件是m20+n7= 0‑3；#‑(CH2)m21‑NH‑CO‑CH(CH3)‑NH‑CO‑(CH2)n8‑*，其中m21是0‑3，且n8是0或1，条件是m21+n8= 0‑3；*‑(CH2)m22‑NH‑CO‑CH(CH2‑C(CH3)2)‑NH‑CO‑(CH2)n9‑#，其中m22是0‑3，且n9是0或1，条件是m22+n9= 0‑3；#‑(CH2)m23‑NH‑CO‑CH(CH2‑C(CH3)2)‑NH‑CO‑(CH2)n10‑*，其中m23是0‑3，且n10是0或1，条件是m23+n10= 0‑3；*‑(CH2)m24‑NH‑CO‑CH(CH(CH3)C2H5)‑NH‑CO‑(CH2)n11‑#，其中m24是0‑3，且n11是0或1，条件是m24+n11= 0‑3；#‑(CH2)m25‑NH‑CO‑CH(CH(CH3)C2H5)‑NH‑CO‑(CH2)n12‑*，其中m25是0‑3，且n12是0或1，条件是m25+n12= 0‑3；*‑(CH2)m26‑NH‑CO‑CH(CH2(C6H5))‑NH‑CO‑(CH2)n‑#，其中m26是0‑3，且n13是0或1，条件是m26+n13= 0‑3；#‑(CH2)m27‑NH‑CO‑CH(CH2(C6H5))‑NH‑CO‑(CH2)n14‑*，其中m27是0‑3，且n14是0或1，条件是m27+n14= 0‑3；*‑(CH2)m28‑NH‑CO‑(CH2)3‑NH‑CO‑(CH2)n15‑#，其中m28是0或1，且n15是0或1，条件是m28+n15=0‑1；#‑(CH2)m29‑NH‑CO‑(CH2)3‑NH‑CO‑(CH2)n16‑*，其中m29是0或1，且n16是0或1，条件是m29+n16=0‑1；*‑(CH2)m30‑NH‑CO‑NH‑(CH2)n17‑#，其中m30是0‑5，且n17是0‑5，条件是m30+n17=0‑5；#‑(CH2)m31‑NH‑CO‑NH‑(CH2)n18‑*，其中m31是0‑5，且n18是0‑5，条件是m31+n18=0‑5；*‑(CH2)m32‑O‑CO‑NH‑(CH2)n19‑#，其中m32是0‑5，且n19是0‑5，条件是m32+n19=0‑5；#‑(CH2)m33‑O‑CO‑NH‑(CH2)n20‑*，其中m33是0‑5，且n20是0‑5，条件是m33+n20=0‑5；*‑(CH2)m34‑O‑CO‑O‑(CH2)n21‑#，其中m 34是0‑5，且n21是0‑5，条件是m34+n21=0‑5；*‑(CH2)m35‑NH‑CO‑(CH2)n22‑NH‑(CH2)p1‑，其中m35是0‑4；n22是0‑4，且p1是0‑4，条件是m35+n22+p1=0‑4；且*‑(CH2)m36‑NH‑CO‑(CH=CH)‑CO‑NH‑(CH2)n23‑#，其中m36是0‑2，且n23是0‑2，条件是m36+n23=0‑2；其中 * 和 # 反映环结构内结合X1的位置；且X2不存在，是氢，或是选自以下的氨基酸或氨基酸序列：G14、K14、F14、SEQ ID NO:1 [Y1RQSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:2 [R2QSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:3 [Q3SMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:4 [S4MNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:5 [M5NNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:6 [N6NFQGLRSF14]、SEQ ID NO:7 [N7FQGLRSF14]、SEQ ID NO:8 [F8QGLRSF14]、SEQ ID NO:9 [Q9GLRSF14]、SEQ ID NO:10 [G10LRSF14]、SEQ ID NO:11 [L11RSF14]、SEQ ID NO:12 [R12SF14]和SEQ ID NO:13 [S13F14]，其通过酰胺键与式(I)的氨基酸序列的N‑末端G15共价连接，其中X2的任何氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替代；其中A是L‑丙氨酸；R是L‑精氨酸；N是L‑天冬酰胺；D是L‑天冬氨酸；Q是L‑谷氨酰胺；G是L‑甘氨酸；H是L‑组氨酸；I是L‑异亮氨酸；L是L‑亮氨酸；K是L‑赖氨酸；M是L‑甲硫氨酸；F是L‑苯丙氨酸；P是L‑脯氨酸；S是L‑丝氨酸；T是L‑苏氨酸；Y是L‑酪氨酸；V是L‑缬氨酸；其中式(I)中和X2的定义中的氨基酸的编号是指相应的人ADM序列；X3不存在或是与N末端或X2的任何氨基酸的侧链的官能团、G15的N末端或Z共价连接的异源部分；Z不存在或是X2的任何氨基酸的N末端或G15的N末端和X3之间或X2的任何氨基酸的侧链的官能团和X3之间共价连接的可切割接头，其中如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或是如上所定义的氨基酸或氨基酸序列；其中如果X3是异源部分，则X2不存在或是如上所定义的氨基酸或氨基酸序列；Z不存在或是X2的任何氨基酸的N末端或G15的N末端和X3之间或X2的任何氨基酸的侧链的官能团和X3之间共价连接的可切割接头；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。