[发明专利]编码尿皮质素‑2和相关基因的病毒载体的全身递送以治疗糖尿病相关性心脏功能障碍和充血性心力衰竭

摘要

在替代性实施方案中，提供了用于治疗、改善或防止(预防)充血性心力衰竭(CHF)或糖尿病相关性心脏功能障碍的方法，其包括：提供编码尿皮质素2和/或编码尿皮质素3的核酸、转录物或信使或基因，其操作性地连接到转录调节序列，任选地含于表达运载体或载体如腺相关病毒(AAV)，例如AAV8血清型中；和例如通过静脉内施用向有需要的个体或患者如2型糖尿病(T2DM)患者施用，从而治疗、改善或防止(预防)所述个体或患者的所述T2DM和/或所述糖尿病相关性心脏功能障碍。

主权项

一种用于在个体或患者中治疗、改善或防止(预防)、减缓其进程或逆转：充血性心力衰竭(CHF)；2型糖尿病(T2DM)和充血性心力衰竭(CHF)；或2型糖尿病(T2DM)中的糖尿病相关性心脏功能障碍的方法，所述方法包括：(a)(i)提供操作性地连接到转录调节序列的编码尿皮质素2和/或尿皮质素3多肽的核酸或基因；或其中已含有编码尿皮质素2和/或尿皮质素3的核酸或基因、或表达尿皮质素2和/或尿皮质素3多肽的核酸、转录物或信使的表达运载体、载体、重组病毒或等同物，并且所述表达运载体、载体、重组病毒或等同物能够在细胞中或体内表达所述编码尿皮质素2和/或尿皮质素3的核酸、基因、转录物或信使；和(ii)向所述细胞、或有需要的个体或患者施用或递送操作性地连接到转录调节序列的所述编码尿皮质素2和/或尿皮质素3多肽的核酸、基因、转录物或信使、或所述表达运载体、载体、重组病毒或等同物，从而在所述个体或患者中治疗、改善或防止(预防)所述充血性心力衰竭(CHF)；所述2型糖尿病(T2DM)和充血性心力衰竭(CHF)；或2型糖尿病(T2DM)中的所述糖尿病相关性心脏功能障碍，(b)(a)的方法，其中所述表达运载体、载体、重组病毒或等同物是或包括：腺相关病毒(AAV)、慢病毒载体或腺病毒载体，AAV血清型AAV5、AAV6、AAV8或AAV9，来源于恒河猴的AAV或来源于恒河猴的AAV AAVrh.10hCLN2，AAV衣壳突变体或AAV杂合体血清型，嗜器官性AAV，任选地嗜肝性AAV或嗜骨骼肌性AAV，其中任选地所述AAV被工程化以增加靶向对野生型(wt)AAV非受纳的特定细胞类型的效率和/或改进仅感染目标细胞类型的功效，并且任选地所述杂合体AAV通过一种或多种修饰被重新定向或工程化为杂合体血清型，所述一种或多种修饰包括：1)衣壳转移、2)双特异性抗体吸附至衣壳表面、3)将镶嵌型衣壳工程化、和/或4)将嵌合衣壳工程化；(c)(a)的方法，其中所述编码尿皮质素2和/或尿皮质素3的核酸、基因、转录物或信使操作性地连接到受调节的或可诱导的转录调节序列；(d)(c)的方法，其中所述受调节的或可诱导的转录调节序列是受调节的或可诱导的启动子，其中任选地，转录和/或翻译的正调控物(激活子)和/或负调控物(阻遏子)可操作地连接到所述编码尿皮质素2/或尿皮质素3多肽的核酸、基因、转录物或信使；(e)(a)到(d)中任一项的方法，其中向有需要的个体或患者施用操作性地连接到转录调节序列的所述编码尿皮质素2和/或尿皮质素3多肽的核酸、基因、转录物或信使、或所述表达运载体、载体、重组病毒或等同物导致尿皮质素2和/或尿皮质素3蛋白质被释放到血流或周身循环中，或所述尿皮质素2和/或尿皮质素3蛋白质在所述细胞中的增加或持续的表达，其中任选地，所述尿皮质素2和/或尿皮质素3蛋白质的所述释放、或增加或持续的表达依赖于可诱导的启动子的激活或阻遏子的去阻遏，所述可诱导的启动子或阻遏子可操作地连接到所述编码尿皮质素2和/或尿皮质素3多肽的核酸、基因、转录物或信使；或(f)(a)到(e)中任一项的方法，其中对体内增加的尿皮质素2和/或尿皮质素3多肽水平有响应的疾病或病况是心脏收缩功能障碍；充血性心力衰竭(CHF)；心脏纤维化；心肌细胞疾病、功能障碍或细胞凋亡；肺动脉高压；心脏、皮肤、肝脏、肺、肌肉、神经、脑或肾脏的疾病；或血友病或血友病B。