[发明专利]一种34-Dimethyl apratoxin A/E的制备方法有效
| 申请号： | 201510760978.2 | 申请日： | 2015-11-10 |
| 公开（公告）号： | CN106674330B | 公开（公告）日： | 2021-07-02 |
| 发明（设计）人： | 李英霞;尹缛文;张伟;任素梅 | 申请（专利权）人： | 复旦大学 |
| 主分类号： | C07K7/02 | 分类号： | C07K7/02;C07K1/06 |
| 代理公司： | 上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙) 31268 | 代理人： | 吴桂琴 |
| 地址： | 200433 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | 本发明属于医药领域，涉及一种具有极强抗肿瘤活性的化合物34‑Dimethyl apratoxin A/E的制备方法，本发明以特戊醛为起始原料，经9步反应合成了关键长链脂肪酸片段，经16步线性步骤以合成目的化合物，该发明与现有技术相比，节省9步反应，方法更为简便，合成路线显著缩短、制备成本降低、绿色经济。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 34 dimethyl apratoxin 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种34‑Dimethyl apratoxin A/E的制备方法，其特征在于，其包括步骤：⑴：D‑脯氨酸作为催化剂，以特戊醛为起始原料与丙酮发生不对称羟醛缩合反应生成(S)‑4‑羟基‑5,5‑二甲基己‑2‑酮(1)；⑵：化合物1的酮羰基用二异丙基氢化铝立体选择性还原为羟基得到(2S,4S)‑5,5‑二甲基己‑2,4‑二醇(32)；⑶：在碱性条件下化合物32与二氯亚砜环合制得(4S,6S)‑4‑叔丁基‑6‑甲基亚硫酸丙烯酯，之后用三氯化钌高碘酸钠将亚硫酸烯丙基酯氧化为硫酸烯丙基酯得(4S,6S)‑4‑(叔丁基)‑6‑甲基硫酸丙烯酯(33)；⑷：化合物33与烯丙基铜镁试剂经亲核取代反应生成硫酸氢盐后在酸性条件下水解生成(3S,5S)‑2,2,5‑三甲基辛‑7‑烯‑3‑醇(34)；⑸：在2,4,6‑三氯苯甲酰氯条件下，化合物34与Fmoc‑L‑脯氨酸发生酯化反应得到烯烃35；⑹：化合物35用臭氧将碳碳双键氧化形成臭氧化物，之后再用还原剂还原成醛36；⑺：化合物36在N‑Ts‑D‑Val与硼烷形成的Lewis酸催化下与1‑甲氧基‑2‑甲基‑1‑(三甲基硅氧基)丙烯发生不对称羟醛缩合反应生成甲酯37；⑻：化合物37在酸性条件下将甲酯水解成羧酸38；⑼：在缩合剂存在下，N‑Boc‑S‑Trt‑D‑半胱氨酸与2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4,6‑二酮缩合得到氨基甲酸酯39；⑽：化合物39的酮羰基用硼氢化钠‑乙酸还原体系还原为亚甲基得到氨基酸甲酯40；⑾：化合物40脱羧环合，得到内酰胺41；⑿：化合物41在碱性条件下水解为(S)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑5‑(三苯基甲巯基)戊酸(24)；⒀：化合物24与烯丙基溴在碱性条件下经亲核取代反应生成(S)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑5‑(三苯基甲巯基)戊酸烯丙基酯(25)；⒁：化合物25在三氟甲磺酸三甲基硅酯和2,6‑二甲基吡啶的条件下脱除叔丁氧羰基，之后与羧酸38缩合形成酰胺42；⒂：化合物42在Lewis酸催化下加热环合形成噻唑啉化合物27；⒃：化合物27用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯制得羧酸28；⒄：化合物29用有机碱脱除Fmoc保护基后与羧酸28缩合制得烯丙基酯30；⒅：化合物30用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯后用二乙胺脱除Fmoc保护基，而后进行分子内酰胺化反应制得34‑Dimethyl apratoxin A/E；
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