[发明专利]作为BTK抑制剂的伯甲酰胺

摘要

本发明提供式(I)的甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐、前药、生物学活性代谢物、立体异构体和同分异构体，其中变量如本文所定义。本发明的化合物可用于治疗免疫学和肿瘤学病症，包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、间质性膀胱炎、哮喘、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、B细胞慢性淋巴细胞性淋巴瘤、多发性硬化症、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病或成淋巴细胞性淋巴瘤。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是NR²；Y是CR¹，Z是CR¹；A是CR⁴；E是CR⁵；R¹独立地为H、氘、CN、卤素、CF₃、‑NR^cR^c、‑N(R^a)C(O)R^b、任选地取代的(C₁‑C₆)烷基、任选地取代的(C₂‑C₆)烯基、任选地取代的(C₃‑C₆)环烷基、任选地取代的(C₃‑C₆)环烯基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基；R²独立地为H、氘或任选地取代的(C₁‑C₃)烷基；R³是‑R³⁰¹‑L‑R³⁰²，其中R³⁰¹是键，且L是任选地取代的苯基、任选地取代的(C₃‑C₆)环烷基、含有一个或多个杂原子的任选地取代的杂芳基或饱和或部分饱和的杂环基，其中至少一个杂原子是氮；或L是‑L¹‑L²，其中L¹连接至R³⁰¹，且L¹是任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的饱和或部分饱和的碳环或饱和或部分饱和的杂环基；和L²是键、CH₂、NR^d、CH₂N(H)、S(O)₂N(H)或‑O‑；R³⁰²是‑C(O)CH＝CH₂、‑C(O)C＝CH₂、C(O)CH＝CHCl、‑C(O)CH＝CHCH₃、‑C(O)C(＝CH₂)CH₃、‑C(O)C(CH₂CH₃)＝CH₂、‑C(O)CH＝CHCH(CH₃)₂、‑C(O)CH＝CHC(O)OH、‑C(O)CH＝CHC(O)N(H)CH₂CH₃、‑C(O)CH＝CHCH₂N(CH₃)₂、‑C(O)CH＝CHC(O)OCH₃、‑C(O)CH＝CHC(O)OCH₂CH₃、‑C(O)CH＝CHC(O)N(H)CH₃、‑C(O)CH＝CHC(O)CH₂CH₂OCH₃、‑C(O)CH＝CHC(O)N(CH₃)₂、‑C(O)CH＝CHC(O)N(H)CH₂CH₃、‑C(O)CH＝CHC(O)N(H)CH₂CH₂OCH₃、‑C(O)CH＝CHCH₂N(H)CH₂CH₂OCH₃、‑C(O)C(CN)＝C(OH)(CH₃)、‑C(O)CH＝CH‑吡唑基、‑C(O)CH＝CHCH₂N(H)‑环丙基、‑C(O)CH＝CHCH₂N(H)CH₂‑四氢呋喃基、‑C(O)CH＝CHC(O)NH₂、‑C(O)CH＝CHC(O)N(H)‑环丙基、‑C(O)C(CH₃)＝CHCH₃、‑C(O)C(CH₃)＝CHCH₂CH₃、‑C(O)C(＝CH₂)CH₂N(CH₃)₂、‑C(O)C(＝CH₂)CH₂NH₂、‑C(O)C(＝CH₂)CH₂N(H)(CH₃)、‑C(O)C(＝CH₂)CH₃,‑C(O)C(＝CH₂)CH₂‑吗啉基、‑C(O)C(＝CH₂)‑苯基、–C(O)CH＝CH‑环丙基、–C(O)CH＝CHCH₂‑吗啉基、‑C(O)CH＝CHCH₂‑哌啶基、‑C(O)CH＝CH‑吡唑基、‑C(O)CH＝CH‑吡啶基、或‑C(O)CH＝CH‑噻唑基；R⁴是H、氘、CN、任选地取代的(C₁‑C₃)烷基、任选地取代的(C₃‑C₆)环烷基或任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基或任选地取代的杂芳基；其中任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基及任选地取代的杂芳基含有至少一个氮原子；R⁵是H、氘、卤素或任选地取代的(C₁‑C₃)烷基；R^a独立地选自H、‑C(O)‑任选地取代的(C₂‑C₆)烯基、任选地取代的(C₁‑C₆)烷基、‑(CH₂)_n‑任选地取代的(C₃‑C₆)环烷基、‑(CH₂)_n‑任选地取代的杂环基或‑(CH₂)_n‑任选地取代的杂芳基；R^b是H、任选地取代的(C₁‑C₆)烷基、任选地取代的(C₂‑C₆)烯基、任选地取代的(C₂‑C₆)炔基、‑CH₂‑O‑任选地取代的芳基或‑CH₂‑O‑任选地取代的杂芳基；R^c独立地为H、任选地取代的(C₁‑C₆)烷基、任选地取代的(C₃‑C₆)环烷基、任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；R^d是H、任选地取代的杂环基、‑(CH₂)‑任选地取代的(C₃‑C₆)环烷基、‑(CH₂)‑任选地取代的杂芳基或任选地取代的(C₁‑C₃)烷基；且n独立地为0或1；其中所述任选地取代是被独立地选自以下的一个或多个基团取代：(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、(C₃‑C₁₀)环烷基、卤素、卤化(C₁‑C₈)烷基、‑O‑(C₁‑C₈)烷基、＝O、＝CH₂、‑OH、‑CH₂OH、‑CH₂NH₂、(C₁‑C₄)烷基‑OH、‑CH₂CH(OH)CH₂OH、‑CH₂CH₂OCH₂CH₃、‑S‑(C₁‑C₈)烷基、‑SH、‑NH(C₁‑C₈)烷基、‑N((C₁‑C₈)烷基)₂、‑NH₂、‑C(O)NH₂、‑CH₂NHC(O)(C₁‑C₄)烷基、‑CH₂NHC(O)CH₂Cl、‑CH₂NHC(O)CH₂CN、‑CH₂NHC(O)CH₂CH₂N(CH₃)₂、‑CH₂NHC(O)C(＝CH₂)CH₃、‑CH₂NHC(O)(C₂‑C₄)炔基、‑CH₂NHC(O)CH₂CH₂‑哌啶基、‑(C₁‑C₄)烷基‑吗啉基、‑C(O)(C₁‑C₄)烷基、‑C(O)(C₁‑C₄)烷氧基、‑C(O)N(H)₂、‑C(O)N(CH₃)₂、‑C(O)(C₁‑C₆)杂芳基、‑N(CH₃)₂、‑NHC(O)(C₁‑C₄)烷基、‑NHC(O)(C₂‑C₄)烯基、‑NHC(O)CH₂CN、‑S(O)₂(C₁‑C₄)烷基、‑S(O)₂(C₁‑C₆)杂芳基、‑S(O)₂(C₁‑C₆)杂环基、4‑甲基哌嗪羰基、‑(C₁‑C₄)烷基C(O)NH₂、‑C(O)NH(C₁‑C₈)烷基、‑C(O)N((C₁‑C₈)烷基)₂、‑C(O)N(H)(C₃‑C₈)环烷基、‑NHC(O)H、‑NHC(O)(C₁‑C₈)烷基、‑NHC(O)(C₃‑C₈)环烷基、‑N((C₁‑C₈)烷基)C(O)H、‑N((C₁‑C₈)烷基)C(O)(C₁‑C₈)烷基、‑NHC(O)NH₂、‑NHC(O)NH(C₁‑C₈)烷基、‑N((C₁‑C₈)烷基)C(O)NH₂基团、‑NHC(O)N((C₁‑C₈)烷基)₂基团、‑N((C₁‑C₈)烷基)C(O)N((C₁‑C₈)烷基)₂基团、‑N((C₁‑C₈)烷基)C(O)NH((C₁‑C₈)烷基)、‑NHCH₂‑杂芳基、苄基、‑OCH₂‑杂芳基、‑C(O)H、‑C(O)(C₁‑C₈)烷基、‑CN、‑NO₂、‑S(O)(C₁‑C₈)烷基、‑S(O)₂(C₁‑C₈)烷基、‑S(O)₂N((C₁‑C₈)烷基)₂基团、‑S(O)₂NH(C₁‑C₈)烷基、‑S(O)₂NH(C₃‑C₈)环烷基、‑S(O)₂NH₂基团、‑NHS(O)₂(C₁‑C₈)烷基、‑N((C₁‑C₈)烷基)S(O)₂(C₁‑C₈)烷基、‑(C₁‑C₈)烷基‑O‑(C₁‑C₈)烷基、‑O‑(C₁‑C₈)烷基‑O‑(C₁‑C₈)烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C₁‑C₈)烷基、NHOH、NHO(C₁‑C₈)烷基、‑O‑卤代(C₁‑C₈)烷基、‑S(O)₂卤代(C₁‑C₈)烷基、–S(O)₂CF₃、‑S‑卤代(C₁‑C₈)烷基、‑(C₁‑C₆)杂环基、‑苯基、‑NHC(O)O‑(C₁‑C₆)烷基、‑N((C₁‑C₆)烷基)‑C(O)O‑(C₁‑C₆)烷基、‑C(＝NH)‑(C₁‑C₆)烷基、‑C(＝NOH)‑(C₁‑C₆)烷基或‑C(＝NO‑(C₁‑C₆)烷基)‑(C₁‑C₆)烷基、或其中苯基任选地被卤素取代的‑CH₂NHC(O)CH₂O‑苯基。