[发明专利]纤维蛋白溶解的双反应性的有效的Kunitz抑制剂

摘要

公开了涉及新型纤溶酶抑制多肽的组合物和方法，所述新型纤溶酶抑制多肽为人TFPI-2Kunitz型蛋白酶第一抑制剂结构域(KD1)的结构变体。所述多肽是有效的纤溶酶抑制剂，并且在某些实施方案中具有抗纤维蛋白溶解活性和/或与野生型TFPI-2KD1相比具有降低的抗凝血活性，而且不具有高免疫原性。所述纤溶酶抑制多肽可用作抗癌剂、抗纤维蛋白溶解剂、蛋白酶抑制剂，并且可用于其它情况。

主权项

纤溶酶抑制多肽，其包括通式(I)的多肽：N‑Y‑J‑Z‑C  (I)其中：(a)N是纤溶酶抑制多肽的氨基端，且由独立选自天然和非天然氨基酸的0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25‑30、31‑40、41‑50或51‑60个氨基酸组成；(b)Y不存在或者是甲硫氨酸或N‑甲酰甲硫氨酸；(c)J是具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的57个氨基酸的Kunitz型蛋白酶第一抑制剂结构域(KD1)多肽；(d)Z是KD1羧基区多肽，其选自：(i)通式(II)：I‑X3‑K‑V‑X4‑K(II)[SEQ ID NO:2]的KD1羧基区多肽，其中X3和X4是独立选自天然和非天然氨基酸的氨基酸且不是C、F、R或W，(ii)通式(III)：I‑X3‑K(III)的KD1羧基区多肽，其中X3是选自天然和非天然氨基酸的氨基酸且不是C、F、R或W，(iii)通式(IV)：I‑X3‑K‑V‑X5(IV)[SEQ ID NO:20]的KD1羧基区多肽，其中X3和X5是独立的，X3是选自天然和非天然氨基酸的氨基酸且不是C、F、R或W，X5是选自天然和非天然氨基酸的氨基酸且不是C、F、R或W，(iv)通式(V)：I‑X3‑K‑V(V)[SEQ ID NO:21]的KD1羧基区多肽，其中X3是选自天然和非天然氨基酸的氨基酸且不是C、F、R或W，(v)通式(VI)：I‑X3‑K‑X6(VI)[SEQ ID NO:30]的KD1羧基区多肽，其中X3和X6是独立选自天然和非天然氨基酸的氨基酸，X3不是C、F、R或W，且X6是任意天然或非天然氨基酸，和(vi)通式(VII)：I‑X3‑K‑X6‑X7(VII)[SEQ ID NO:31]的KD1羧基区多肽，其中X3、X6和X7是独立选自天然和非天然氨基酸的氨基酸，X3不是C、F、R或W，X6是任意天然或非天然氨基酸，且X7是任意天然或非天然氨基酸；(e)C是纤溶酶抑制多肽的羧基端，且由独立选自天然和非天然氨基酸的0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25‑30、31‑40、41‑50或51‑60个氨基酸组成；并且(f)所述纤溶酶抑制多肽抑制纤溶酶的活性。