[发明专利]双酰化GLP‑1衍生物

摘要

本发明涉及GLP‑1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含分别对应于GLP‑1(7‑37)(SEQ ID NO1)的26和37位的位置处的第一个K残基和第二个K残基，并且与GLP‑1(7‑37)相比包含最多8个氨基酸变化；所述衍生物包含经由接头分别连接到所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中所述延长部分选自Chem.1HOOC‑(CH2)x‑CO‑*和Chem.2HOOC‑C6H4‑O‑(CH2)y‑CO‑*，其中x为8‑16范围内的整数，y为6‑13范围内的整数；并且所述接头包含Chem.3*‑NH‑(CH2)q‑CH[(CH2)w‑NR1R2]‑CO‑*，其在其CO‑*末端连接至GLP‑1类似物的第一个或第二个K残基的ε‑氨基，并且其中q为0‑5范围内的整数，R1和R2独立地代表*‑H或*‑CH3，w为0‑5范围内的整数。本发明还涉及其例如在所有形式的糖尿病和相关疾病的治疗和/或预防中的药学用途，以及涉及相应的新型肽和接头中间体。所述衍生物为有效的、稳定的、延长的以及适于口服给予的。

主权项

下式I的GLP‑1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐或C‑末端酰胺，式I:Xaa7‑Xaa8‑Glu‑Gly‑Thr‑Xaa12‑Thr‑Ser‑Asp‑Xaa16‑Ser‑Xaa18‑Xaa19‑Xaa20‑Glu‑Xaa22‑Xaa23‑Ala‑Xaa25‑Lys‑Xaa27‑Phe‑Ile‑Xaa30‑Xaa31‑Leu‑Xaa33‑Xaa34‑Xaa35‑Xaa36‑Lys‑Xaa38，其中Xaa7为L‑组氨酸或脱氨基‑组氨酸；Xaa8为Aib；Xaa12为Phe；Xaa16为Val；Xaa18为Ser；Xaa19为Tyr；Xaa20为Leu；Xaa22为Gly或Glu；Xaa23为Gln；Xaa25为Ala；Xaa27为Glu；Xaa30为Ala或Glu；Xaa31为Trp或His；Xaa33为Val；Xaa34为Gln、Arg或His；Xaa35为Gly；Xaa36为Arg；和Xaa38为Glu或不存在；其中Xaa26是第一个K残基，和Xaa37是第二个K残基，并且该类似物与GLP‑1(7‑37)(SEQ ID NO：1)相比包含最多8个氨基酸变化，所述衍生物具有经由接头分别连接到所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中所述延长部分选自Chem.2和Chem.1：Chem.2:HOOC‑C6H4‑O‑(CH2)y‑CO‑*Chem.1:HOOC‑(CH2)x‑CO‑*，其中x为8‑16范围内的整数，y为6‑13范围内的整数；和接头包含Chem.3a:*‑NH‑(CH2)q‑CH[(CH2)w‑NR1R2]‑CO‑*，其在其CO‑*末端连接至GLP‑1类似物的第一个或第二个K残基的ε‑氨基，并且其中q为0‑5范围内的整数，R1和R2独立地代表*‑H或*‑CH3，w为0‑5范围内的整数。