[发明专利]多支链聚合药物前体及其应用

摘要

本发明涉及多支链聚合药物前体及其应用。具体而言，本发明涉及一种具有式（I）结构的多支链聚合药物前体或其药学上可接受的盐，其对于哺乳动物受试者体内与拓扑异构酶I相关的疾病，尤其是哺乳动物受试者体内的实体肿瘤具有非常好的治疗效果。在与抑制癌细胞增殖的体外活性相当的情况下，在体内具有更合理的药物半衰期、滞留时间，大幅降低清除率，更有利于确定药物的给药方式，减少给药次数，有望开发成新一代抗肿瘤药物。

主权项

1.一种具有式(I)结构的多支链聚合药物前体或其药学上可接受的盐，其中，A选自如下结构：R1、R2、R3、R4各自独立地选自羟基、巯基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基硫基、C3‑8环烷氧基、C3‑8环烷硫基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑S(O)rR12、‑O‑C(O)R12、‑NR13R14、‑N(R12)‑C(O)OR12或式(B)取代基，条件是R1、R2、R3、R4至少一个选自式(B)取代基；其中所述的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基硫基、C3‑8环烷氧基、C3‑8环烷硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑S(O)rR12、‑C1‑8烷基‑S(O)rR12、‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑C(O)R12、‑C(O)OR12、‑C1‑8烷基‑C(O)OR12、‑O‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑O‑C(O)R12、‑NR13R14、‑C1‑8烷基‑NR13R14、‑C(O)NR13R14、‑C1‑8烷基‑C(O)NR13R14、‑N(R12)‑C(O)R12、‑N(R12)‑C(O)OR12、或‑NH‑NR13R14的取代基所取代；R5、R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基硫基、C3‑8环烷氧基、C3‑8环烷硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑S(O)rR12、‑C1‑8烷基‑S(O)rR12、‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑C(O)R12、‑C(O)OR12、‑C1‑8烷基‑C(O)OR12、‑O‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑O‑C(O)R12、‑NR13R14、‑C1‑8烷基‑NR13R14、‑C(O)NR13R14、‑C1‑8烷基C(O)NR13R14、‑N(R12)‑C(O)R12、‑N(R12)‑C(O)OR12、或‑NH‑NR13R14；其中所述的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基硫基、C3‑8环烷氧基、C3‑8环烷硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑S(O)rR12、‑C1‑8烷基‑S(O)rR12、‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑C(O)R12、‑C(O)OR12、‑C1‑8烷基‑C(O)OR12、‑O‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑O‑C(O)R12、‑NR13R14、‑C1‑8烷基‑NR13R14、‑C(O)NR13R14、‑C1‑8烷基C(O)NR13R14、‑N(R12)‑C(O)R12、‑N(R12)‑C(O)OR12、或‑NH‑NR13R14的取代基所取代；R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基硫基、C3‑8环烷氧基、C3‑8环烷硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑S(O)rR12、‑C1‑8烷基‑S(O)rR12、‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑C(O)R12、‑C(O)OR12、‑C1‑8烷基‑C(O)OR12、‑O‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑O‑C(O)R12、‑NR13R14、‑C1‑8烷基‑NR13R14、‑C(O)NR13R14、‑C1‑8烷基‑C(O)NR13R14、‑N(R12)‑C(O)R12、‑N(R12)‑C(O)OR12、或‑NH‑NR13R14；其中所述的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基硫基、C3‑8环烷氧基、C3‑8环烷硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑S(O)rR12、‑C1‑8烷基‑S(O)rR12、‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑C(O)R12、‑C(O)OR12、‑C1‑8烷基‑C(O)OR12、‑O‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑O‑C(O)R12、‑NR13R14、‑C1‑8烷基‑NR13R14、‑C(O)NR13R14、‑C1‑8烷基‑C(O)NR13R14、‑N(R12)‑C(O)R12、‑N(R12)‑C(O)OR12、或‑NH‑NR13R14的取代基所取代；R10和R11与相连接的苯基稠合成5‑7元环烷基、5‑7元杂环基、5‑7元芳基或5‑7元杂芳基，和相连的苯基共同形成的结构选自如下结构：其中5‑7元环烷基、5‑7元杂环基、5‑7元芳基或5‑7元杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基硫基、C3‑8环烷氧基、C3‑8环烷硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑S(O)rR12、‑C1‑8烷基‑S(O)rR12、‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑C(O)R12、‑C(O)OR12、‑C1‑8烷基‑C(O)OR12、‑O‑C(O)R12、‑C1‑8烷基‑O‑C(O)R12、‑NR13R14、‑C1‑8烷基‑NR13R14、‑C(O)NR13R14、‑C1‑8烷基‑C(O)NR13R14、‑N(R12)‑C(O)R12、‑N(R12)‑C(O)OR12、或‑NH‑NR13R14的取代基所取代；Rl2、R13、R14选自氢、Cl‑4烷基；L为双功能连接基，选自天然氨基酸残基；m为0、1、2；n为正整数；p、q、t为0、1、2、3或4；且r为0、1或2。