[发明专利]硼的酯和酸化合物的合成

摘要

本发明涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本发明提供大规模生产硼的酯和酸化合物的改进合成方法。所述硼的酯和酸化合物包括肽硼酸蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)。

主权项

一种制备化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的方法：该方法包括如下步骤：(aa)将化学式(XVIII)化合物：或其酸加成盐与化学式(XIX)化合物偶联：其中：P1为可分离氨基保护基团；和X是OH或另一种离去基团；以生成化学式(XX)化合物：其中P1如上定义，所述偶联步骤(aa)包括如下步骤：(i)将所述化学式(XVIII)化合物或其酸加成盐与X是OH或另一种离去基团的化学式(XIX)化合物在2‑(1H‑苯三唑‑1‑基‑1,1,3,3‑四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和溶于二氯甲烷的叔胺的存在下偶联；(ii)进行溶剂交换以用乙酸乙酯替换二氯甲烷；和(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液；(bb)除去所述保护基P1以生成化学式(XXI)化合物：或其盐酸加成盐，所述保护基脱除步骤(bb)包括如下步骤：(i)用溶于乙酸乙酯的HCl处理所述化学式(XX)化合物；(ii)将庚烷加入到所述反应混合物中；和(iii)通过结晶将所述化学式(XXI)化合物分离成其盐酸加成盐；(cc)将所述化学式(XXI)化合物与2‑吡嗪羧酸偶联以生成化学式(XXIII)化合物：所述偶联步骤(cc)包括如下步骤：(i)将所述化学式(XXI)化合物与2‑吡嗪羧酸在TBTU和溶于二氯甲烷的叔胺存在下偶联；(ii)进行溶剂交换以用乙酸乙酯替换二氯甲烷；和(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液；和(dd)将所述硼酸基团脱保护以生成化学式(XIV)化合物或其硼酸酐，所述脱保护步骤(dd)包括如下步骤：(i)提供包括所述化学式(XXIII)化合物、选自脂族基、芳基或芳脂族硼酸的有机硼酸吸收剂、C1‑6烷醇、C5‑8烃熔剂和含水无机酸的双相混合物；(ii)搅拌该双相混合物以生成所述化学式(XIV)化合物；(iii)分离其溶剂层，调所述水层pH值至碱性，用有机溶剂冲洗该水层，和将所述水层pH值调至小于8；和(iv)将所述化学式(XIV)化合物或其硼酸酐用二氯甲烷萃取，将所述溶剂替换成乙酸乙酯，并通过加入己烷或庚烷使所述化学式(XIV)化合物或其硼酸酐结晶。