[发明专利]一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。该方法包括四个步骤：步骤（A）在低温下将氯吡格雷盐转化为其游离碱；步骤（B）在20~25℃下反应合成，得到氯吡格雷硫酸氢盐溶液；步骤（C）在相同温度下将氯吡格雷硫酸氢盐溶液闪蒸结晶；步骤（D）将所得固体用乙酸乙酯洗涤、真空干燥与保存。本发明制备的氯吡格雷硫酸氢盐固体产品，经X-射线粉末衍射、红外光谱以及热分析，确定为高晶型纯度的无定形氯吡格雷硫酸氢盐。

主权项

一种无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)、干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与适量有机溶剂混合，加入适量的水，氯吡格雷盐︰有机溶剂︰水以g/mL/mL计为4～7︰50︰50，并向溶液中加入适量的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氢钾水溶液，控制反应温度0~5℃，反应至溶液水相的pH值至7~8；所述有机溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚；(2)、当步骤（1）反应液水相的pH值在7~8时，静置分层，分别收集有机相和水相；(3)、步骤（2）所得水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，蒸干有机溶剂，得到液态的氯吡格雷游离碱；(4)、向步骤（3）所得的氯吡格雷游离碱中加入适量的稀释剂，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液；所述稀释剂为C1‑C2的低碳醇；游离碱︰稀释剂以g/mL计为1︰5；(5)、恒定步骤（4）所得澄清溶液的温度，滴加经稀释的硫酸溶液；所述硫酸溶液是指将98%的浓硫酸用乙酸乙酯稀释成10%的硫酸乙酸乙酯溶液，硫酸滴加量与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1；(6)、硫酸溶液滴加完毕后，反应完成液引入闪蒸结晶器内进行闪蒸结晶； (7)、乙酸乙酯洗涤步骤（6）所得固体2次，并在真空度50 mbar、50~55℃条件下真空干燥24 h，得到无定形氯吡格雷硫酸氢盐产品。