[发明专利]磁性分子靶向超声造影剂微球及其制备方法

摘要

本发明涉及的是一种具有磁性的新型分子靶向超声造影剂，即平均直径为1～4微米的包裹气体的磁性脂质体微球混悬液及其制备方法。具有磁性的分子靶向超声造影剂微球，包括微球的脂质层中和/或脂质层的表面含(或连接)有磁响应材料的情况。本发明的造影剂微球球壁材料包含磷脂、聚乙二醇(PEG)、PEG聚合磷脂、生物素化的和/或多肽修饰的PEG聚合磷脂、泊洛沙姆、对靶分子有特异亲和力的配体(单克隆抗体或多肽等)、磁响应材料和/或亲和素桥连材料，被包裹气体为氟碳类气体，溶剂为水介质(蒸馏水)。本发明还记载了磁性分子靶向超声造影剂微球的制备方法，包括特异性配体以共价和亲和素桥连方式与微球连接的情况。本发明造影剂靶向显影效果良好，其可用于评价器官组织动脉和静脉系统的血管内皮分子变化，并且其在治疗方面也有良好的应用前景。

主权项

一种具有磁性的新型分子靶向超声造影剂，为平均直径1～4微米的包裹气体的脂质体微球混悬液，由含脂质体的成膜材料包裹生物相容的水不溶性气体构成，微球的脂质层内或表面连接有磁响应材料，且微球表面装配有特异性的配体(单克隆抗体、多肽或多糖等)。其特征在于：A、成膜材料包括磷脂、聚乙二醇(PEG)、PEG聚合磷脂、生物素化的PEG聚合磷脂或多肽修饰的PEG聚合磷脂、泊洛沙姆；B、微球球壁还包含磁响应材料(包括磁珠、磷脂磁珠、PEG聚合磷脂磁珠或亲和素磁珠)、对靶分子有特异亲和力的配体(单克隆抗体、多肽和多糖等)和/或亲和素桥连材料；C、被包裹在微球中的气体为生物相容的水不溶性气体(包括全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷或六氟化硫)，溶剂为水介质(蒸馏水)。所述造影剂中，磷脂含量为0.02～0.5重量％，聚乙二醇(PEG)含量为0.05～2.0重量％，PEG聚合磷脂含量为0.001～0.04重量％，生物素化的PEG聚合磷脂含量为0.01～0.2重量％或多肽修饰的PEG聚合磷脂含量为0.01～0.4重量％、泊洛沙姆含量为0.004～0.2重量％，磁响应材料含量为0.004～0.2重量％，单克隆抗体含量为0.002～0.1重量％，亲和素含量为0.001～0.05重量％，被包裹在微球中的气体为生物相容的水不溶性气体，溶剂为蒸馏水。(1)、根据权利要求1的超声造影剂，其中所述磷脂选自卵磷脂，大豆磷脂，大豆卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油。(2)、根据权利要求(1)的超声造影剂，目前所用磷脂为卵磷脂。(3)、根据权利要求1或(1)或(2)的超声造影剂，其中所述磷脂含量为0.02～0.5重量％。(4)、根据权利要求1的超声造影剂，其中聚乙二醇(PEG)聚合磷脂包括聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)。(5)、根据权利要求(4)的超声造影剂，其中所述聚乙二醇聚合磷脂选自PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。(6)、根据权利要求1或(4)或(5)的超声造影剂，其中所述聚乙二醇(PEG)聚合磷脂含量为0.001～0.04重量％。(7)、根据权利要求1的超声造影剂，其中所述泊洛沙姆含量为0.004～0.2重量％，聚乙二醇(PEG)含量为0.05～2.0重量％。(8)、根据权利要求1的超声造影剂，其中所述生物素化的PEG聚合磷脂为PEG4000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-生物素，其含量为0.01～0.2重量％(9)、根据权利要求1的超声造影剂，其中所述磁响应材料可以为磁珠、磷脂磁珠、PEG聚合磷脂磁珠和亲和素磁珠等。(10)、根据权利要求(9)的超声造影剂，目前所用磁响应材料为磷脂磁珠。(11)、根据权利要求1或(9)或(10)的超声造影剂，其中所述磷脂磁珠选自，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-磁珠，其含量为0.004～0.2重量％。(12)、根据权利要求1的超声造影剂，其中所述对靶分子有特异亲和力的配体可以为单克隆抗体、多肽和多糖。(13)、根据权利要求(12)的超声造影剂，目前所用的配体为单克隆抗体(生物素化的单克隆抗体)和多肽。(14)、根据权利要求1或(12)或(13)的超声造影剂，其中所述单克隆抗体(生物素化的单克隆抗体)的含量为0.002～0.1重量％。(15)、根据权利要求1或(12)或(13)的超声造影剂，其中所述多肽采用多肽修饰的PEG聚合磷脂，其含量为0.01～0.4重量％。(16)、根据权利要求1的超声造影剂，其中所述气体25℃时在水中的溶解度为每ml水中少于0.01ml气体。(17)、根据权利要求(16)的超声造影剂，其中所述气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷和六氟化硫。(18)、根据权利要求(17)的超声造影剂，目前所用气体为全氟丙烷。