[发明专利]新的双氨基化膦酸酯前药

摘要

式(IA)的FBPase抑制剂的新的双氨基化膦酸酯前药及其在治疗糖尿病及其它与升高的血糖有关的症状中的用途。

主权项

1.一种式IA化合物及其药学上可接受的盐：其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO₃H₂，和n为1-3的整数；R²选自-R³和-H；R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R¹²和R¹³独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R¹²和R¹³经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-NHR¹⁷、-NR²OR¹⁹和-SR¹⁷；R¹⁵选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R¹⁶经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R¹⁵经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R¹⁷独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R¹⁷和R¹⁷经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R¹⁸独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R¹²经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R¹⁹独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR³；其中M为R⁵-X-，其中R⁵为：其中：每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR⁴₂、-CONR⁴₂、-CO₂R³、卤代基、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH₂OH、-CH₂NR⁴₂、-CH₂CN、-CN、-C(S)NH₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NHC(S)NR⁴₂、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR⁹₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代基、-NO₂和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO₂和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴₂、-CN、-NR⁹₂、-NO₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R⁵连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R⁵与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²₂取代；R²选自R³和-H；R³选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R⁴独立选自-H和烷基，或R⁴和R⁴一起形成环状烷基；每个R⁹独立选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环，或R⁹和R⁹一起形成环状烷基；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；条件是：1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；3、)当G为N时，则相应的A或B不为卤素或经杂原子直接连接于G的基团；或M为：其中：G”选自-O-和-S-；A²选自-H、-NR⁴₂、-NHAc、-OR²、-SR²、-C(O)NR⁴₂、卤代基、-COR¹¹、-CN、全卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；L²、E²和J²选自-NR⁴₂、-NHAc、-NO₂、-H、-OR²、-SR²、-C(O)NR⁴₂、卤代基、-COR¹¹、-SO₂R³、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO₂R³、-SO₂NR⁴₂、-CN、-S(O)R³、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂芳基和低级脂环，或L²和E²或E²和J²一起形成成环的环状基团；X²选自-CR²₂-、-CF₂-、-CR²₂-O-、-CR²₂-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH₂-C(O)-O-和-CR²₂-NR²⁰-，其中连接于磷的原子为碳原子；条件是X²不由-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²₂取代；R²选自R³和-H；R³选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R⁴独立选自-H和烷基，或R⁴和R⁴一起形成环状烷基；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；R²⁰选自低级烷基、-H和-COR²；或M为：其中：A³、E³和L³选自-NR⁸₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴₂、卤代基、-COR¹¹、-SO₂R³、胍、脒、-NHSO₂R³、-SO₂NR⁴₂、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基和低级脂环，或A³和L³一起形成环状基团，或L³和E³一起形成环状基团，或E³和J³一起形成环状基团，包括芳基、环烷基和杂环基；J³选自-NR⁸₂、-NO₂、-H、-OR⁷、-SR⁷、-C(O)NR⁴₂、卤代基、-C(O)R¹¹、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环、芳基和芳烷基，或与Y³一起形成包括芳基、环烷基和杂环烷基在内的环状基团；X³选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X³不由-COOR²、-SO₃H或-PO₃R²₂取代；Y³选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)-R¹¹、-CONHR³、-NR²₂和-OR³，除H以外所有基团可任选取代；R²选自R³和-H；R³选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R⁴独立选自-H和烷基，或R⁴和R⁴一起形成环状烷基；R⁷独立选自-H、低级烷基、低级脂环、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R¹⁰；R⁸独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环、-C(O)R¹⁰，或它们一起形成二配位烷基；每个R⁹独立选自-H、-烷基、芳烷基和脂环，或R⁹和R⁹一起形成环状烷基；R¹⁰选自-H、低级烷基、-NH₂、低级芳基和低级全卤代烷基；R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。