[发明专利]VLA－4抑制剂化合物

摘要

公开了选择性抑制配体与α4β1整联蛋白(VLA－4)结合的化合物和它们的制备方法。在一个实施方案中，本发明的化合物由式(I)表示。本发明的化合物作为VLA－4介导的细胞粘附的选择性抑制剂，用于治疗与这种粘附有关的病变，包括，但不限于诸如炎性和自身免疫性反应、糖尿病、哮喘、牛皮癣、炎性肠道疾病、移植排斥反应和肿瘤转移。还公开了抑制VLA－4介导的细胞粘附的方法和治疗与VLA－4介导的细胞粘附有关的疾病的方法。

主权项

1.一种由式I代表的化合物或其盐，其中W选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；W1选自亚芳基、取代的亚芳基、亚杂芳基和取代的亚杂芳基；A选自＝O、＝S和＝NH；R选自一个直接键、亚链烯基和-(CH2)n-；   其中n选自1和2；X选自-C(O)-、-CH2-和S(O)2；M选自其中为二价的4-、5-、6-或7-元杂环部分，其中氮原子为与X的连接点；R1、R2和R3独立选自-H、-OH、-NH2、卤原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、一烷基氨基、取代的一烷基氨基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、环烷基氨基、取代的环烷基氨基、烷基磺酰基氨基、取代的烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、取代的芳基磺酰基氨基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、苄氧基和取代的苄氧基，或R1、R2和R3中的两个结合在一起可形成由独立选自下列的1-3个取代基任选取代的3-、4-、5-、6-或7-元碳环或杂环残基：-OH、卤原子、-NH2、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、烷基氨基、苄氧基和杂芳基；R4选自-H和低级烷基；Y为一个直接键或选自-C(O)-、-C(O)NH-、亚链烯基、亚链炔基和-(CH2)kY2的二价基团，    其中k选自1、2和3；和Y2为一个直接键或选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NY3-的    二价基团，        其中    Y3选自-H和低级烷基；    Z选自亚芳基、取代的亚芳基、亚杂环基、取代的亚杂        环基、亚环烷基和取代的亚环烷基；A1为一个直接键或选自亚链烯基、亚链炔基、-(CH2)t-和-O(CH2)v的二价基团，    其中t选自1、2和3；和v选自0、1、2和3；和R5选自-OH、低级烷氧基、-N(H)OH、其中为二价的4-、5-、6-或7-元杂环部分，其中氮原子为与X的连接点；R6和R7独立选自-H、-OH、卤原子、烷基和烷氧基；Y1为选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NY4-的二价基团，    其中Y4选自-H和低级烷基；Z1为选自亚芳基、取代的亚芳基、亚杂环基、取代的亚杂环基、亚环烷基和取代的亚环烷基的二价基团；A2为一个直接键或选自亚链烯基、亚链炔基和-(CH2)e-的二价基团，    其中e选自1、2和3；和R8选自-OH、低级烷氧基、-N(H)OH、其中其中为二价的4-、5-、6-或7-元杂环部分，任选由独立选自下列的1-3个取代基取代：烷基、烷氧基、羟烷基、-OH、苄氧基、-NH2、卤原子、芳基和杂芳基，所述部分可以与1或2个另外的碳环或杂环残基稠合，所述碳环或杂环残基由独立选自下列的1-3个取代基任选取代：烷基、芳氧基、烷氧基、羟烷基、-OH、苄氧基、-NH2、卤原子、芳基和杂芳基；m和q独立选自0、1、2和3；X1选自-CH＝和-N＝；R9选自-H和低级烷基；R10选自-COOH、低级烷氧基羰基、和和Z2选自-H、COOH和低级烷氧基羰基；和其中R11选自-O-、和-NR12-   其中R12选自-H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷   基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、低级   链烯基、取代的低级链烯基和低级链炔基；左手键为与-X-的连接点而右手键为与-Z3的连接点；Z3选自一个直接键、具有1-12个碳原子的二价脂族烃部分，        其中    一个或多个碳原子可以被-O-或-NR13-置换，            其中        R13选自-H和低级烷基，和    连接于脂族碳原子的一个或多个氢原子可被低级烷基置换；和其中x选自0和1；y选自1、2和3；和R14选自-H、-OH和卤原子，和，当R11为-NR12，其中Z4选自其中R14a选自-H、-OH、低级烷基和卤原子；和其中    左手键为与R11的连接点而右手键为与Q2的    连接点；Q2为选自亚芳基、取代的亚芳基、亚杂环基、取代的亚杂环基、亚环烷基、取代的亚环烷基的二价基团，其中R15和R16独立选自-H、卤原子和低级烷基；和其中R17和R18独立选自-H、低级烷基、     取代的低级烷基和低级链烯基；和L1选自-COOH和-COOR19        其中    R19为低级烷基。