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[发明专利]酮还原酶突变体、其组合物、生物材料及应用-CN202311215633.X在审
发明人：罗积杏;壮晓健;童杰;王红艳;李原强 -专利权人：瑞博（苏州）制药有限公司;浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2023-09-20 - 公布日： 2023-10-27 - 主分类号： C12N9/02 文献下载
摘要：本发明涉及生物工程技术领域，具体涉及酮还原酶突变体、其组合物、生物材料及应用。本发明将以筛选得到的源于Saccharomyces cerevisiae S288C的野生型酮还原酶进行突变，获得酮还原酶突变体，第一次将其应用于达芦那韦中间体的合成，与野生型酮还原酶相比，本发明所述酮还原酶突变体对底物（酮化合物II）的反应具有更高的酶活力和立体选择性，酶用量明显减少，反应产物I的异构体纯度大幅度提高，能够更好的满足工业化生产需求。
还原酶突变体组合生物材料应用

[发明专利]一种克立硼罗及其中间体的制备方法-CN202310920631.4在审
发明人：李永刚;陈忠湖;于帅;徐同贵;王心莲;徐安全;杨农纲 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2023-07-26 - 公布日： 2023-10-24 - 主分类号： C07F5/02 文献下载
摘要：本发明提供了一种克立硼罗及其中间体的制备方法，所述克立硼罗中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)以式I所示的化合物和式II所示的化合物为反应原料，在碱式盐作用下，于第一溶剂中发生亲核取代反应，得到式III所示的化合物；(2)式III所示的化合物、式IV所示的化合物和醋酸钾在催化剂作用下，于第二溶剂中进行Miyaura硼化反应，得到式V所示的化合物；以式III所示的化合物的投料质量为基准，反应体系中的含水量为1.0～4.0wt％。本发明缩短了工艺路线、避免使用危险试剂，减少三废产生，使得生产成本进一步降低。本发明未使用保护基、未使用高活性高能量的危险试剂、合成步骤短，反应条件温和，后处理简单，生产周期短。
一种克立硼罗及其中间体制备方法

[发明专利]烯还原酶突变体、其组合物、生物材料及应用-CN202311163731.3在审
发明人：罗积杏;王红艳;壮晓健;童杰;李原强 -专利权人：瑞博（苏州）制药有限公司;浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2023-09-11 - 公布日： 2023-10-17 - 主分类号： C12N9/02 文献下载
摘要：本发明属于生物工程技术领域，具体涉及烯还原酶突变体、其组合物、生物材料及应用。本发明发现了一种烯还原酶，其可用于西他列汀中间体的制备，进一步的，通过随机和定点突变获得烯还原酶突变体，将它们用于西他列汀中间体的合成，试验结果表明，本发明的烯还原酶突变体对底物选择性高、酶活力强，与传统合成方法相比，步骤简单、成本低、副产物低、产物手性纯度高，能够更好的满足工业化生产需求，具有广泛的应用潜力。
还原酶突变体组合生物材料应用

[发明专利]奈玛特韦及其中间体的制备方法-CN202210315129.6在审
发明人：于帅;李永刚;高立国;吴立才;葛璐曦 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2022-03-28 - 公布日： 2023-10-10 - 主分类号： C07K5/062 文献下载
摘要：本发明公开了奈玛特韦的新中间体(I)及其制备方法，#imgabs0#同时，本发明公开了制备奈玛特韦的新方法，即由新中间体(I)和三氟乙酸乙酯反应得到，#imgabs1#或，由化合物(VII)和化合物(IV)或其盐反应得到，#imgabs2#所述R取代基为烷基或H。本发明公开的奈玛特韦合成方法工艺路线简单，反应条件温和，产品纯度高、杂质含量少，制备方法简单易操作，成本低，能耗少，对工业化生产具有重要意义。
奈玛特韦及其中间体制备方法

[发明专利]一种二氟甲基(2-吡啶基)砜化合物的制备方法-CN202210194584.5在审
发明人：周晓聪;严普查;华允宇;郑建兵;李原强;车大庆 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2022-03-01 - 公布日： 2023-09-12 - 主分类号： C07D213/71 文献下载
摘要：本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二氟甲基(2‑吡啶基)砜的制备方法。由式I化合物2‑(二氟甲巯基)吡啶经氧化反应制备二氟甲基(2‑吡啶基)砜，所述氧化反应中，氧化试剂为溴酸盐化合物或其与水的混合物。#imgabs0#
一种甲基吡啶化合物制备方法

[发明专利]一种格列齐特中间体的连续化生产方法-CN202310600382.0在审
发明人：李永刚;徐巧巧;于帅;吴嘉棋;胡鑫 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司;瑞博(台州)制药有限公司
申请日： 2023-05-25 - 公布日： 2023-08-22 - 主分类号： B01J19/00 文献下载
摘要：本发明提供一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：将式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、亚硝酸盐、酸和反应介质先于混合器中混料，然后于微通道反应器中反应，制得式II所示的2‑亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体。本发明控制反应原料按照特定的流量比进料，采用混合器混料强化混合效果，采用微通道反应器强化传热，使得反应在加压低温条件下快速进行，避免了传统硝化工艺强放热、产气和产品热不稳定的缺陷；基于连续流技术强化混合效果，提高反应速率，提高物料转化率，所生产的反应液纯度高、生产效率高，产能提升、收率提高，生产成本进一步降低，实现了格列齐特中间体2‑亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯的连续化生产。
一种格列齐特中间体连续化生方法

[发明专利]羟基取代的二苯并氮杂䓬类化合物的制备方法-CN202211527236.1在审
发明人：何大伟;胡治桂;徐明东;车大庆;李原强 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2022-11-30 - 公布日： 2023-08-01 - 主分类号： C07C215/68 文献下载
摘要：本发明涉及医药合成领域，具体涉及羟基取代的二苯并氮杂类化合物的制备方法。本发明制备羟基取代的二苯并氮杂类化合物的工艺包括了醛基化合物的亲核加成反应、硝基的还原反应和碳氮偶联反应三个步骤。整条路线具有产物收率高、纯度高，具备工业化放大应用前景的技术优势。
羟基取代化合物制备方法

[发明专利]一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法-CN201810104587.9有效
发明人：杨立军;朱国良;孙礼国;王斌斌;周荣伟;张径;李原强;郭振荣 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2018-02-02 - 公布日： 2023-07-28 - 主分类号： C07C231/12 文献下载
摘要：本发明涉及氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法。该制备方法以双羰基化合物为原料，经构建环戊烷结构后，进一步的Curtius反应，水解反应即能制备得到氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物。这条路线无需使用剧毒的氰化钠，是一条安全环保适合于产业化的工艺路线。
一种氨基取代戊烷甲酸烷基衍生物制备方法

[发明专利]一种1-（三氟甲基）环丙烷-1-羧酸化合物的制备方法及其中间体-CN201811483383.7有效
发明人：梅本照雄;周晓聪;李原强 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司;浙江瑞博制药有限公司
申请日： 2018-12-06 - 公布日： 2023-07-28 - 主分类号： C07C63/70 文献下载
摘要：本发明涉及一种1‑(三氟甲基)环丙烷‑1‑羧酸式I化合物的制备方法，这是一种新型、有效且安全和环保的制备方法。本发明涉及的1‑(三氟甲基)环丙烷‑1‑羧酸作为医药中间体能用于制备最终的药物。
一种甲基丙烷羧酸化合物制备方法及其中间体

[发明专利]帕罗韦德或波普瑞韦的中间体、制备方法和应用-CN202210291063.1有效
发明人：梅义将;陈忠湖;李永刚;于帅;俞尧磊;徐安全;徐同贵 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2022-03-23 - 公布日： 2023-07-21 - 主分类号： C07D498/04 文献下载
摘要：本发明涉及药物合成领域，尤其涉及(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯的制备方法，其包含以下关键步骤：以化合物III为原料，采用钴催化的Simmons‑Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IV；其反应式如下：本发明克服了现有技术中用于合成(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯的方法存在反应速度慢、反应步骤长、总收率低和三废较多的缺陷，本发明在实现过程中未使用高活性、高能量的危险试剂以及难以回收和不便于重复利用的有机溶剂，同时还具有反应条件温和，后处理简单，生产周期短等优点。
帕罗韦德波普中间体制备方法应用

[发明专利]一种碘化试剂在瑞德西韦片段中的应用-CN202310320649.0在审
发明人：李洁平;于帅;李永刚;王长发;车博;张忠鑫 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2023-03-24 - 公布日： 2023-07-18 - 主分类号： C07D487/04 文献下载
摘要：本发明提供了一种碘化试剂在瑞德西韦片段中的应用，式B结构的化合物是式A结构化合物在有机溶剂和碱的作用下与氯化碘反应制备得到；其中，所述碱为醋酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾和碳酸钠中的一种。本发明解决了目前在瑞德西韦片段的碘化反应中，碘原子利用率不高，因此在合成过程中会产生大量废液问题，产生了提高碘化试剂的原子利用率，减少了碘化试剂副产物的排放，减少了氧化剂的使用和废液的排放，降低了生产成本，减少了后续污染处理的效果。
一种碘化试剂瑞德西韦片段中的应用

[发明专利]一种右美沙芬的制备方法-CN202310334062.5在审
发明人：陈忠湖;于帅 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2023-03-31 - 公布日： 2023-07-18 - 主分类号： C07D221/28 文献下载
摘要：本发明提供了一种右美沙芬的制备方法，包括以环己二酮1为原料，经过乙腈基取代反应，得到化合物2；将化合物2进行维兰德‑米歇尔酮合成反应，得到化合物4；将化合物4进行缩酮保护，得到化合物5；将化合物5进行Robinson增环反应，得到化合物6；将化合物6进行芳构化反应和甲基化反应，得到化合物7；将化合物7进行酮基脱保护，得到化合物8；将化合物8进行双键异构化反应，得到化合物9；将化合物9进行乙腈基还原反应，得到化合物10；将化合物10进行内酰胺环化反应，得到化合物11；将化合物11进行不对称性氢化反应得到右美沙芬。本发明开发了新的不对称合成路线制备右美沙芬，避免中间体拆分，提高了收率。
一种右美沙芬制备方法

[发明专利]甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法-CN202111529593.7有效
发明人：梅义将;刘声民;李永刚;范锦敏;胡剀;高世朝 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2021-12-14 - 公布日： 2023-07-07 - 主分类号： C07D513/04 文献下载
摘要：本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法，其具有制备工艺简便、反应条件温和、成本低、原料易得的优点。合成步骤包括：以化合物N‑甲基‑4‑哌啶酮为原料，与溴素发生取代反应，生成式(II)所示化合物；式(II)所示化合物与硫化钠进行硫代反应，得到式(III)所示化合物；式(III)所示化合物与乙醛酸进行环合反应，得到式(IV)所示化合物；式(IV)所示化合物与醇发生酯化反应得到式(V)所示化合物，再反应得到式(VI)所示化合物；或者直接由式(IV)所示化合物在醇与酸的作用下反应得到式(VI)所示化合物；式(VI)所示化合物经碱水解、酸中和后得到式(VII)所示化合物。其反应式如下：
甲苯磺酸艾多沙班中间体及其制备方法

[发明专利]一种用于合成右美沙芬的中间体的制备方法-CN202310333987.8在审
发明人：陈忠湖;于帅 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2023-03-31 - 公布日： 2023-07-04 - 主分类号： C07C213/02 文献下载
摘要：本发明提供了一种用于合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：以2‑(2‑氧代环己基)乙腈为原料，经过Robinson成环反应，生成化合物2；化合物2经过芳构化反应，生成化合物3；化合物3经过酮基羰还原反应，生成化合物4；化合物4经过氰基还原，生成中间体5；其反应过程如下所示：本发明首次公开了新的中间体5及其新的制备方法，避免为了拆分中间体造成低收率，不仅提高了收率，而且提高了纯度。
一种用于合成右美沙芬中间体制备方法

[发明专利]一种手性铁络合物的制备方法-CN202310351477.3在审
发明人：罗力军;李原强;许伟泽;陈仟;陈笑敏 -专利权人： 浙江九洲药业股份有限公司
申请日： 2023-03-29 - 公布日： 2023-07-04 - 主分类号： C07F15/02 文献下载
摘要：本发明公开了一种手性铁络合物的制备方法，包括：将含铁前置体的溶液1和含α‑重氮苯乙酸甲酯的溶液2导入连续流制备系统中来进行制备；其中，所述连续流制备系统用于实时监控并调节含铁前置体和α‑重氮苯乙酸甲酯的配比至最佳；本发明与现有技术相比，通过将含铁前置体的溶液1和含α‑重氮苯乙酸甲酯的溶液2导入连续流制备系统中来进行工业化反应，且实时的监控并调节含铁前置体和α‑重氮苯乙酸甲酯的配比，避免造成α‑重氮苯乙酸甲酯在反应过程中的堆积，提高了反应过程中的安全性，且生产时间缩短95％以上，无放大效应，且实现零库存，产品指标稳定、重现性好。
一种手性络合物制备方法

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