[发明专利]一种恶拉戈利的合成方法有效

专利信息
申请号: 201810669147.8 申请日: 2018-06-26
公开(公告)号: CN108586359B 公开(公告)日: 2020-04-28
发明(设计)人: 郑旭春;张一平;付晨晨 申请(专利权)人: 杭州科巢生物科技有限公司
主分类号: C07D239/54 分类号: C07D239/54
代理公司: 杭州云睿专利代理事务所(普通合伙) 33254 代理人: 张骁敏
地址: 311121 浙江省杭州*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 恶拉戈利 合成 方法
【说明书】:

本发明提供了一种恶拉戈利的合成方法,包括由化合物5与化合物10经过缩合完成N‑烷基化反应得到化合物11,再碱解得到恶拉戈利12。本发明还公开了化合物5的两种合成方法:方法一将5‑溴‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮化合物1和2‑(溴甲基)‑1‑氟‑3‑(三氟甲基)苯化合物2通过缩合反应得到中间体3,再进行偶联反应;方法二将1‑卤代‑3‑氟‑2‑甲氧基苯6与乙酰乙酸酯7通过偶联反应先得到化合物8,再与化合物9经缩合环化反应;这些改进都极大地缩短了路线步骤,提高了路线效率,并且可以避免使用贵金属催化剂,极大地降低了工艺成本。该路线操作简单,不仅总收率较高,得到的产品纯度也较高,适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域,具体地涉及了一种新型口服GnRH拮抗剂恶拉戈利的中间体及原料药的化学合成方法。

背景技术

恶拉戈利(elagolix)是由艾伯维(Abbvie)与合作伙伴Neurocrine Biosciences共同研发的一种口服GnRH拮抗剂,通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体,最终降低血循环中性腺激素水平。目前,艾伯维正在调查恶拉戈利治疗一些由性激素介导的疾病,如子宫肌瘤、子宫内膜异位症。到目前为止,恶拉戈利的临床试验超过40个,涉及患者总数超过3000例。另外,恶拉戈利治疗子宫肌瘤的III期临床试验也正在进行中,极具市场前景。

恶拉戈利化学名为:4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧杂-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸。

PCT专利WO2005007165A报道了恶拉戈利的合成方法,利用2-氟-6-三氟甲基苯腈为原料,先使用硼烷将氰基还原,然后与脲在盐酸作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体,接着与二聚乙烯酮进行环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,经溴代、胺烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应并酸解脱去Boc保护基得到关键中间体,最后再与4-溴代正丁酸经缩合、水解反应得到最终产物。

此路线线性步骤过长,工艺比较繁琐,而且与苯硼酸的Suzuki偶联反应需要使用四(三苯基膦)钯,路线总收率较低,放大生产路线成本较高。

美国专利US8765948B报道了恶拉戈利的新合成方法,以2-(2-氟-3-甲氧基苯基)甲酰甲酸乙酯为原料,经过硼氢化钠还原和溴代反应后得到的中间体与乙腈在锌粉作用下得到烯胺中间体,然后氨基经碳酸苯酯保护后与(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯在碱作用下环合反应得到母环分子,再与苄溴中间体完成N-烷基化反应得到恶拉戈利关键中间体。这条路线虽然极大的简化了反应步骤,但是起始原料和中间体都比较特殊,原料成本较高,仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成恶拉戈利。

发明内容

针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种恶拉戈利及其中间体的新合成方法,该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的之一提供一种恶拉戈利的合成方法,采取如下的技术方案:

一种恶拉戈利的合成方法,包括如下步骤:

(1)将化合物5和化合物10在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物11;

(2)将化合物11在碱作用下水解后酸化得到恶拉戈利产品12;

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