[发明专利]一种拮抗乙肝病毒X蛋白结合蛋白的多肽、包含该多肽的药物及其应用

说明书

本发明涉及一种拮抗乙肝病毒X蛋白结合蛋白（HBXIP）的多肽，包含SEQIDNo.1的氨基酸序列或与SEQIDNo.1具有70％~100％相似性的氨基酸序列。本发明还涉及包含上述多肽的药物组合物及其在治疗和预防乳腺癌中的应用。本发明的功能活性的多肽，其在分子水平、细胞水平和动物水平上具有抑制HBXIP的活性功能，因而能够抑制乳腺癌的生长和转移，可广泛用于乳腺癌的预防和治疗。

技术领域

本发明涉及一种拮抗乙肝病毒X蛋白结合蛋白的多肽、包含该多肽的药物及其应用。

背景技术

乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的7%-10%，严重威胁妇女生命，是导致40-60岁妇女死亡的首要原因。在所有癌症导致死亡的病例中，乳腺癌仅次于肺癌位于第二位。自20世纪以来，国内外乳腺癌发病率，始终处于不同程度的上升状态，近年尤为显著。全球每年新诊断乳腺癌病例约150万例，死亡约56万例。

随着我国经济的快速发展，人们生活方式的巨大变化，人口老龄化加剧等因素，乳腺癌年发病率呈逐年上升趋势，并且发病年龄趋于年轻化。乳腺癌的发病率从20-25岁开始增加，40-50岁达到高峰，比西方女性提前了十岁。乳腺癌已经成为中国女性常见的癌症之一，每年新增的病例约13万例。近几十年来虽然早期诊断和治疗措施得以改善，但乳腺癌的死亡率仍然未见明显降低；乳腺癌病人的复发和转移频率高，严重影响患者的预后。

乳腺癌发生及转移包括一系列独立过程：癌细胞生长失控，细胞浸润到周围组织，细胞转移到人体的其他部位，细胞粘附、浸润并在继发器官或组织内增殖从而形成新的转移灶。因此，在乳腺癌治疗方面，抑制肿瘤生长及转移至关重要。乙肝病毒X蛋白结合蛋白（hepatitisBX-interactingprotein，HBXIP），最初因能够与乙肝病毒X蛋白结合并负调控其活性而得名，全长含173个氨基酸，分子量约为18KD。HBXIP基因最先于1998年被Melegari等人克隆出来。近几年来越来越多的研究表明，HBXIP是一个非常重要的癌蛋白，在乳腺癌的发生发展中发挥着非常重要的功能。

HBXIP可通过调节包括p21、c-Myc、PCNA、Bcl-2、p27、cyclin Dl和cyclin E在内的细胞周期蛋白，促进乳腺癌细胞的增殖。HBXIP作为转录辅激活子能够与转录因子STAT4、Spl、E2F1和TFⅡD等相互作用，促进S100A4，FGF4，Skp2和Lin28B的表达，从而促进乳腺癌的发生和发展。同时，HBXIP还参与了miR-520所调控的乳腺癌细胞的迁移过程。HBXIP在乳腺癌细胞的脂代谢过程中发挥着重要的作用；HBXIP能够与LXRs相互作用上调转录因子SREBP-1c的表达，激活FAS蛋白的转录，从而调节乳腺癌细胞的异常的脂代谢，促进乳腺癌细胞的生长。HBXIP能够降低乳腺癌细胞中SCO2和PDHAl的表达促进乳腺癌细胞中糖代谢的重排。HBXIP还可通过调节乳腺癌细胞中MDM2/p53的反馈循环，加速乳腺癌细胞中MDM2介导的p53降解，促进乳腺癌细胞的快速生长。HBXIP还能够保护乳腺癌细胞免受补体依赖的细胞毒性，具体为HBXIP通过激活p-ERK1/2／NF-κB活性，上调乳腺癌细胞表面CD46、CD55和CD59等膜结合补体调节蛋白（membrane-bound complement regulatory protein，mCRPs）的表达，保护乳腺癌细胞免受补体依赖的细胞毒性作用，促进乳腺癌细胞的增殖。临床数据分析发现，乳腺癌组织中HBXIP的表达量高的患者放射治疗的预后差，并且HBXIP在乳腺癌产生辐射耐受的过程中发挥着重要的作用。因此，HBXIP作为乳腺癌发生发展的重要致病因子，通过药物抑制HBXIP蛋白在肿瘤细胞中的功能，对乳腺癌的治疗具有重要的意义和实际临床应用价值。目前尚未发现有HBXIP的特异性抑制剂应用于乳腺癌治疗。