[发明专利]一种自噬关键蛋白ATG4B酶抑制剂及其应用有效

专利信息
申请号: 201710071824.1 申请日: 2017-02-09
公开(公告)号: CN106905217B 公开(公告)日: 2020-01-17
发明(设计)人: 李民;刘培庆;洪亮;伏园园;陈健文 申请(专利权)人: 中山大学
主分类号: C07D209/14 分类号: C07D209/14;A61K31/404;A61P35/00
代理公司: 44245 广州市华学知识产权代理有限公司 代理人: 宫爱鹏
地址: 510275 广东*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 关键 蛋白 atg4b 抑制剂 及其 应用
【说明书】:

发明公开了一种自噬关键蛋白ATG4B酶抑制剂及其应用,属医药技术领域。该抑制剂结构通式如(1)所示,其中,R1,R2为单取代、双取代或多取代,取代基独立选自H、卤素、‑CF3、‑CN、‑NO2、‑OH、‑NH2、‑L‑C1‑C6的烷基、‑L‑C1‑C6的烯基、‑L‑取代或非取代的杂芳基、或‑L‑取代或非取代的芳基,其中L是键、O、S、‑S(=O)、‑S(=O)2、NH、C(O)、CH2、‑NHC(O)O、‑HC(O)或‑C(O)NH中的一种或多种。该抑制剂可以通过特异性的抑制ATG4B活性,降低细胞自噬水平,进而发挥阻止肿瘤细胞生长的作用,实现其作为抗肿瘤药物的应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域。具体地说,本发明涉及一种具有抑制ATG4B酶活性的抑制剂及其应用。

背景技术

细胞自噬是真核细胞所特有的对细胞内受损的细胞器及长寿命蛋白通过溶酶体途径进行降解的细胞生物学过程。自噬对于维持细胞稳态、调节细胞物质能量代谢具有重要意义,因此2016年诺贝尔生理与医学奖就授予细胞自噬的研究专家大隅良典。细胞自噬是一个动态变化的过程,可大致分为以下几个阶段:诱导与成核、延伸、自噬体的成熟、自噬体与溶酶体的融合及其内容物的降解[3]。在这一过程中,有多种自噬相关基因(Autophagy-related genes,ATG)的参与,其中两条泛素样通路ATG12-ATG5-ATG16和ATG8-PE(phosphatidylethanolamine)在自噬体的延伸和成熟过程中起着重要的作用,而ATG12-ATG5-ATG16复合物作为E3样酶有助于ATG8与PE的结合。ATG8必须经过一个蛋白水解过程暴露C末端的甘氨酸才能锚定在自噬泡膜上。ATG4作为C54家族的一种半胱氨酸蛋白酶,在ATG8连接系统中起了非常关键的作用。ATG4可以剪切ATG8的C端精氨酸,使其暴露出C端的甘氨酸残基,以便与PE共价连接形成ATG8-PE锚定在自噬泡膜上。接下来ATG4还能去脂化ATG8-PE,以便使自噬体与溶酶体融合。因此,通过调控ATG4介导的ATG8-PE的去脂化过程能调控整个自噬的过程。

ATG4家族成员在脂化与去脂化ATG8家族成员以形成自噬体的过程中扮演着非常重要的作用。ATG4在酵母中仅有一个成员,其功能的缺失将阻断整个自噬的进程。而在哺乳动物细胞中ATG4有四个家族成员:ATG4A、ATG4B、ATG4C和ATG4D。ATG4B作为ATG4家族中研究最为广泛的成员,对ATG8家族成员(LC3家族及GABARAP家族)均具有酶切活性。

已有文献报道,ATG4B在肿瘤的发生发展过程中起了重要作用。ATG4B被认为是一个致癌基因,能促进结肠癌细胞的生长且独立于其自噬调节作用。除此之外,在慢性髓细胞性白血病及骨肉瘤细胞中,ATG4B也被看作致癌基因。另外使用ATG4B的小分子抑制剂NSC185058能抑制骨肉瘤细胞的生长。不仅如此,ATG4B在博来霉素诱导的心肌纤维化过程中起了重要作用。目前关于ATG4B小分子抑制剂的研究较少,抑制剂效价偏低。因此,开发高特异性和效价的ATG4B抑制剂对各类肿瘤治疗具有重要意义。

发明内容

本发明解决的问题在于通过前期药物筛选,提供一种针对ATG4B酶的抑制剂AG-690及其类似物,可以用于抗肿瘤药物、慢性髓细胞白血病药物、抗心肌纤维化药物的制备。

本发明的技术方案如下:

一种自噬关键蛋白ATG4B酶抑制剂,其化学结构式为:

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