本公开内容描述了用于基于基因的变体对疾病的潜在重要性来生成针对所述基因的所述变体的优先级评分的系统和方法。可以针对多个变体计算优先级评分，并且可以基于所生成的优先级评分对所述变体进行排序。

背景技术

全世界基因组学研究面临的一个主要挑战是确定如何分析下一代测序机提供的大量数据。处理数据并将其翻译成能够用于疾病诊断和治疗的临床相关信息是具有挑战性的。仍未能在整体上完全理解基因组。一个挑战是确定未知重要性的变体的影响。

基因序列可能存在几个、上百个或者甚至上千个变体。这些变体的显著部分可能对基因的功能或表达没有影响。然而，这些变体中的一些可能对诸如癌症的疾病状态有影响。这些变体可能对于确定哪些治疗对于处置特定疾病(例如，表现出特定变体的肿瘤可能比没有该变体的肿瘤对药物更为敏感)和/或对于寻找针对新的治疗的目标可能有效是有用的。确定哪些变体可能对研究和/或处置有用以及哪些变体不具有重要影响仍然是一个挑战。

已经开发了各种算法来预测变体的功能影响。每种算法都用其自己的评分将各种变体归类到各种种类中，例如，良性、有害、潜在有害、可容忍等。这些算法中的每种算法都用其度量将各种变体分类到上述类别中。但是，这些算法的结果是有差异的。

发明内容

根据本公开内容的实施例的范例方法可以包括：接收来自存储器的基因序列，所述基因序列可以包括基因的多个变体；接收针对所述基因的第一变体的多个致病性评分，其中，所述多个致病性评分中的每个可以指示所述第一变体的可能的致病性；利用至少一个处理器计算在被存储在所述至少一个处理器能访问的数据库中的疾病数据集中所述第一变体的流行率；利用所述至少一个处理器计算在被存储在所述数据库中的健康群体数据集中所述第一变体的流行率；利用所述至少一个处理器计算在被存储在所述数据库中的所述疾病数据集中针对所述基因的突变率；利用所述至少一个处理器计算在被存储在所述数据库中的所述健康群体数据集中针对所述基因的突变率；利用所述至少一个处理器计算所述第一变体的接合子型式，其中，所述接合子型式至少部分地基于所述第一变体是纯合的还是杂合的；至少部分地基于以下的组合来生成针对所述第一变体的优先级评分：所述多个致病性评分、在所述疾病数据集中所述第一变体的所计算出的流行率和在所述健康群体数据集中所述第一变体的所计算出的流行率、在所述疾病数据集中针对所述基因的所计算出的突变率和在所述健康群体数据集中针对所述基因的所计算出突变率，以及所述第一变体的所计算出的接合子型式，其中，所述优先级评分指示所述变体对所述疾病的重要性；生成针对所述基因的剩余的多个变体中的每个的所述优先级评分；基于每个变体的生成的优先级评分对所述第一变体和多个额外的变体进行排序，其中，较高的变体排序指示所述变体对疾病的较高重要性；并且向用户提供所述变体排序和相关联的优先级评分。

根据本公开内容的实施例的范例系统可以包括：处理器；所述处理器能访问的存储器，所述存储器可以被配置为存储数字形式的基因序列，其中，所述基因序列可以包括基因的多个变体；所述处理器能访问的数据库；以及被耦合到所述处理器的显示器，其中，所述处理器可以被配置为：接收来自所述存储器的所述基因序列；计算针对所述基因的第一变体的多个致病性评分，其中，高致病性评分可以指示所述第一变体的致病性的较高可能性；至少部分地基于在被存储在所述数据库中的疾病中针对所述基因的突变率来计算针对所述基因的疾病基因突变评分，其中，高疾病基因突变评分可以指示所述基因对疾病的重要性的较高可能性；至少部分地基于在被存储在所述数据库中的所述疾病中所述第一变体的频率来计算针对所述第一变体的疾病频率评分，其中，高疾病频率评分可以指示所述第一变体对所述疾病的重要性的较高可能性；至少部分地基于在被存储在所述数据库中的健康群体中所述第一变体的频率来计算针对所述第一变体的健康频率评分，其中，高健康频率评分可以指示所述变体对所述疾病的重要性的较低可能性；至少部分地基于在被存储在所述数据库中的所述健康群体中针对所述基因的比率来计算针对所述基因的健康基因突变评分，其中，高健康基因突变评分可以指示所述基因对所述疾病的重要性的较低可能性；计算所述第一变体的接合子型式，其中，所述接合子型式至少部分地基于所述第一变体是纯合的还是杂合的；将所述多个致病性评分、所计算出的疾病基因突变评分、所计算出的疾病频率评分、所计算出的健康频率评分、所计算出的健康基因突变评分以及所述第一变体的所计算出的接合子型式组合在一起以产生针对所述第一变体的优先级评分，其中，所述优先级评分指示所述基因的所述变体对所述疾病的重要性；生成针对所述基因的剩余的多个变体中的每个的所述优先级评分；基于每个变体的生成的优先级评分对所述第一变体和所述剩余的多个变体进行排序，其中，较高的变体排序指示所述变体对疾病的较高重要性；并且向所述显示器提供所述变体排序和相关联的优先级评分。

附图说明

图1是根据本公开内容的实施例的基因序列的图。

图2是根据本公开内容的实施例的系统的功能框图。

图3是根据本公开内容的实施例的方法的流程图。

具体实施方式

某些示范性实施例的以下描述实际上仅仅是示范性的，并且决不旨在限制本发明或其应用或用途。在本系统和方法的实施例的以下详细描述中，参考作为其部分的附图，并且通过图示的方式示出了可以实践所述系统和方法的特定实施例。这些实施例被足够详细地描述以使得本领域技术人员能够实践当前公开的系统和方法，并且应当理解，在不脱离本系统的精神和范围的情况下，可以使用其他实施例，并且可以进行结构和逻辑上的改变。

因此，下面的详细描述不应被认为是限制性的，并且本系统的范围仅由权利要求来限定。本文中的附图中的附图标记的(一个或多个)前导数字通常对应于附图编号，除了以相同的附图标记来标识出现在多个附图中的相同部件。此外，出于清楚的目的，当对于本领域技术人员来说明显时，将不讨论某些特征的详细描述，以免使对本系统的描述难以理解。

本文描述了将通常高度不一致的各种变体致病性评分进行整合的范例方法和系统。本文描述的评分方案可以提供更稳健和/或可靠的评分，其可以用于以与常规评分算法相比更高的灵敏度和特异性对未知重要性的变体划分优先级顺序。

可以通过消除在健康群体中也是高度流行的变体而使用跨健康群体和受疾病影响的群体的变体的流行率来使变体与致病性相关联。添加群体水平信息可以消除或减少可能被常规评分算法预测为有害、但也在健康群体中频繁发现的变体的假阳性。

存在高度可变的基因，即，它们具有比其他基因更高的突变率。高度可变基因的变体可能比具有较低突变率的基因的变体较不显著。针对基因的背景突变率可以用于降低针对在高度可变基因中发现的变体的致病性评分。

本文描述的方法和系统可以包括综合评分方法，以通过将当前使用的功能预测算法与对预测特定变体的致病性重要的因素一起进行整合来产生针对未知重要性的变体的优先级评分。例如，诸如SIFT、Polyphen、LRT以及突变审阅器的算法具有各种评分标准和方法，并且可以用于生成可以用于产生针对变体的最终优先级评分的一个或多个评分。

通过本文描述的方法和系统计算出的针对变体的优先级评分可以用于对一个或多个基因的变体划分优先级顺序。优先级评分可以基于多个度量，所述多个度量可以减少反映变体对于疾病是致病的和/或重要的概率的冲突评分。

图1是根据本公开内容的实施例的基因序列100的图。基因序列100可以是针对基因、多个基因或基因的部分的序列。基因序列100可以包括基因的变体105。变体105可以是点突变或者可以包括多个碱基对。变体105可以被包括在序列100的外显子组110部分中。外显子组110可以对一个或多个氨基酸进行编码。基因序列100还可以包括一个或多个内含子115部分。在一些实施例中，可以选择基因序列100以排除一个或多个内含子115部分。

基因中的变体105可以使一个或多个氨基酸被替代氨基酸所替换和/或从由基因序列100的该部分合成的蛋白质中去除。由该基因编码的氨基酸因变体105造成的变化可能会影响一种或多种蛋白质的功能和/或结构。这种变体可能会导致一种或多种蛋白质过度表达或表达不足。这些影响可能是有害的，有助于变体105的致病性。例如，p53基因的变体可以中止产生蛋白质或导致产生负责使突变细胞停止分裂的畸形蛋白质。在没有活性形式的蛋白质的情况下，突变的细胞可能分裂并形成肿瘤。

如果变体105及其影响与特定疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病)高度相关联，则变体105可以用于选择靶向治疗和/或选择用于临床研究的候选者。然而，许多变体几乎没有影响。许多变体可能不是特定于疾病或其他条件。一个基因可能有数以千计的变体，但是只有一小部分可能是潜在临床相关的(例如，具有致病影响)。先前存在的算法(例如，SIFT和Polyphen)试图预测变体的致病性并指定致病性评分。然而，这些算法可能提供相互矛盾的结果，并且对变体的致病性过分预测或预测不足。系统或用户可能难以确定哪些变体是最重要的。可以考虑可以对用于确定变体的致病性并对多个变体划分优先级顺序的先前存在的算法进行改进的额外因素。

图2是根据本公开内容的实施例的系统200的功能框图。系统200可以用于生成针对变体的优先级评分，所述优先级评分可以是变体对疾病和/或其他状况的重要性的度量。数字形式的基因序列(例如，图1中示出的基因序列100)可以被包括在存储器205中。处理器215可以访问存储器205。处理器215可以包括一个或多个处理器。处理器215可以访问包括一个或多个数据集(例如，癌症基因组图谱(TCGA))的数据库210。在一些实施例中，数据库210可以包括一个或多个数据库。处理器215可以提供其计算结果。例如，可以将结果提供给显示器220和/或数据库210。显示器220可以是对用户可见的电子显示器。在一些实施例中，系统还可以包括其他设备以提供结果，例如，打印机。任选地，处理器215还可以访问计算机系统225。计算机系统225可以包括额外的数据库、存储器和/或处理器。计算机系统225可以是系统200的部分或由系统200远程访问。在一些实施例中，系统200还可以包括基因测序设备230。基因测序设备230可以处理生物样本(例如，肿瘤活检，面颊擦拭的基因隔离)以生成基因序列并产生数字形式的基因序列。

处理器215可以被配置为计算被存储在一个或多个数据集中的一个或多个群体中的变体的流行率，所述一个或多个数据集可以被存储在数据库210中。处理器215可以被配置为计算被存储在一个或多个数据集中的一个或多个群体中的基因的突变率，所述一个或多个数据集可以被存储在数据库210中。处理器215可以被配置为至少部分地基于计算出的流行率、突变率和/或接收到的致病性评分来生成优先级评分。在一些实施例中，处理器215可以被配置为组合一个或多个致病性评分以生成优先级评分。在一些实施例中，处理器215可以被配置为确定变体的接合子型式。处理器215可以被配置为向显示器220、数据库210、存储器205和/或计算机系统225提供优先级评分。在一些实施例中，当处理器215包括超过一个的处理器时，处理器可以被配置为执行不同的计算以确定优先级评分和/或并行执行计算。

在一些实施例中，处理器215可以被配置为计算针对超过一个的变体的优先级评分。在这些实施例中，处理器215可以被配置为至少部分地基于每个变体的优先级评分对变体进行排序。在一些实施例中，可以将存储器205中的一个或多个基因序列添加到数据库210中。可以将基因序列添加到数据库210中的一个或多个数据集并用于动态更新对优先级评分的计算、对变体的排序和/或用于随后计算变体的优先级评分。

在一些实施例中，处理器215可以被配置为将Dempster-Shafer理论应用于上述的致病性评分和其他计算以生成针对变体的优先级评分。

系统200可以通过改进变体的优先级顺序来允许更快地确定对于疾病或其他状况最重要的变体。这可以引起更快地分析最重要变体(例如，蛋白质折叠分析，基因表达)。现有系统为变体的重要性提供了高百分比的假阳性，需要大量额外的计算和/或耗时的审查，这降低了确定最重要的变体的能力。确定最重要的变体可以允许系统200、其他系统和/或用户基于最重要的变体来做出处置和/或研究决策。系统200可以用在研究实验室、医院和/或其他环境中。用户可以是疾病研究者、医生和/或其他临床医师。

图3是根据本公开内容的实施例的用于生成针对变体的优先级评分的方法300的流程图。在一些实施例中，方法300可以由诸如图2中示出的系统200的系统来执行。可以在框305处接收针对变体的基因序列。基因序列可以是数字形式的并且被提供给存储器。基因序列可以由下一代测序设备或其他来源(例如，数据库、便携式硬盘驱动器、互联网)来提供。可以在框310处接收针对变体的一个或多个致病性评分。可以使用已知的算法(例如，SIFT、Polyphen、LRT、突变审阅器和/或其他算法)来计算致病性评分。在一些实施例中，当接收到超过一个的致病性评分时，可以将评分组合成单个致病性评分(例如，平均、归一化和相加，或归一化和相乘)。

在框315处，可以计算疾病中的变体的流行率。流行率可以通过以下来计算：其中存在该变体的疾病实例的百分比、基因序列的样本中该变体的实例的总数和/或其他方法。可以通过确定疾病的基因序列的数据集中该变体出现的频率来计算流行率。在框320处，可以计算健康群体中的该变体的流行率。可以以与对疾病中该变体流行率的类似的方式计算在健康群体中该变体的流行率。例如，可以由其中健康群体中存在该变体的实例的百分比和/或来自健康群体的基因序列的样本中该变体的实例的总数来确定流行率。

针对一个或多个基因的序列的数据集可以用于确定在一个或多个群体中变体的流行率。群体可以是个体(例如，人、小鼠)或细胞(例如，肝、HeLa)的群体。尽管在图3中未示出，但是可以分析额外的群体和/或亚群体(例如，多个物种、人种、性别)。在疾病中的该变体与在健康群体中的该变体的流行率相比的相对流行率越大，该变体对疾病可能越重要。癌症基因组图谱(TCGA)是序列的数据集的范例。TCGA可以用作针对疾病群体的数据集。序列的数据集的另一范例是千人基因组计划。该数据集可以用于健康群体。也可以使用其他数据集。

数据集也可以用于确定基因中的突变的流行率。基因中的突变的流行率可以对应于该基因的突变率。在框325处，计算包括变体的基因的突变率，然后在框330处计算健康群体中包含该变体的基因的突变率。可以使用替换率、突变累积线、系统发育方法和/或其他方法来计算突变率。在疾病中的该基因与在健康群体中的该基因的突变率相比的相对突变率越大，该基因中的突变对疾病可能越重要。在健康群体和疾病群体两者中都具有低突变率的基因中的突变可能比在健康群体和疾病群体两者中都具有高突变率的基因中的突变更加重要。

框315-330中的计算出的变体的流行率以及突变率可以用于修改在框310出计算出的致病性评分。可以在框335处生成优先级评分。优先级评分可以是通过变体流行率和突变率调整的致病性评分。这些调整可以减少由先前存在的算法计算出的致病性的过分估计和/或估计不足。然后可以在框340处将优先级评分提供给用户。可以将针对该变体的优先级评分提供给数字显示器，打印输出设备、非瞬态计算机可读介质和/或其他设备。

可以对一个或多个基因的多个变体执行方法300。然后可以基于它们的优先级评分对变体进行排序。优先级评分越高，变体对疾病可能越重要。例如，可以将变体及其相关联的优先级评分作为列表提供给用户。该列表可以被排列顺序和/或排序，其中具有最高优先级评分的变体在列表顶部。这可以允许用户快速确定哪些变体可能最重要。在一些实施例中，只有具有高于期望的阈值评分的优先级评分的那些变体可以被提供给用户。用户可以基于变体的优先级评分来选择治疗和/或用于临床试验的候选者。

在一些范例中，可以将最高排序的变体中的一个或多个提供给诸如图2中示出的处理器215的处理器。处理器可以至少部分地基于优先级评分来确定蛋白质表达的变化。临床医师可以使用蛋白质表达的变化来选择治疗、对用于药物发现的目标划分优先级顺序和/或进行其他应用。

可以考虑额外的因素来改进致病性评分。在一些实施例中，可以分析变体的接合子型式。杂合变体可以修改致病性评分以生成较低的优先级评分或可以不修改致病性评分。纯合变体可以修改致病性评分以生成较高的优先级评分。也就是说，纯合变体(变体出现在染色体的两个拷贝中)对于疾病来说可能比杂合变体更为重要。在一些实施例中，如果变体是纯合的，则变体的接合子型式可以是2，如果变体是杂合的，则变体的接合子型式可以是1。

在一些实施例中，如上面简要描述的，可以计算亚群体(例如，种系数据集和/或功能域数据集)中变体的流行率，以修改致病性评分来生成优先级评分。例如，对于种系数据集，在中国群体中罕见的变体可能对于中国患者中的疾病更为重要，但对欧洲群体(其中该变体在健康的欧洲人中更为频繁地出现)中的疾病可能不那么重要。在另一范例中，可以计算诸如癌症特异性功能域的功能域中变体的流行率。

根据本公开内容的实施例的用于计算优先级评分的示范性公式为：

其中：

D_p是归一化的polyphen致病性评分

D_s：归一化的sift致病性评分

D_m：归一化的突变审阅器致病性评分

D_l：归一化的LRT致病性评分

H_h：接合子型式评分

G_tcga：TCGA中该基因内的突变的频率

V_tcga：TCGA内该变体的频率

V_1kg：千人基因组计划群体内该变体的频率

跨所有群体在1KG中该基因内的突变的频率

单个群体水平的突变水平下的频率(如果针对该患者的原始群体已知)

Dom_1kg：种系中功能域内的突变的频率

Dom_TCGA：功能域内的突变的频率

公式(1)中示出的范例是宽容优先级评分计算。当期望大量的变体用于审查时，公式(1)可以是有利的。公式(1)以加法环境考虑了来自致病性评分算法的评分，并且可以生成针对变体的较多的高优先级评分。

根据本公开内容的实施例的用于计算优先级评分的第二示范性公式是：

变量定义与针对公式(1)提供的那些相同。公式(2)是惩罚优先级评分计算。当期望少量的变体用于审查时，该公式可以是有利的。公式(2)以乘法背景考虑了来自致病性评分算法的评分，并且可以生成针对变体的较少的高优先级评分。

公式(1)和(2)被提供为说明性、非限制性范例。其他优先级评分计算也是可能的。例如，公式(1)或(2)可以包括更多或更少的致病性评分。

在备选实施例中，可以使用Dempster-Shafer理论将致病性评分、流行率和突变率组合成优先级评分。Dempster-Shafer理论结合了来自不同来源的证据，并导出由可信度函数表示的可信程度，其可以用作优先级评分。可以使用生成优先级评分的其他方法。

尽管说明书描述了用于确定对疾病最重要的变体的方法和系统，但是其他应用也是可能的。例如，可以确定对于抗病性、物理特性、生物相容性、过敏性反应和/或其他性状最重要的变体。

当然，应该意识到，根据本系统、设备和方法的上述实施例或过程中的任一个可以与一个或多个其他实施例和/或过程进行组合或者分离和/或在单独的设备或设备部分之中执行。

最后，上述讨论仅仅旨在说明本系统，不应将其解释为将权利要求限制到任何特定实施例或实施例组。因此，虽然已经参考示范性实施例特别详细地描述了本系统，但是也应该意识到，本领域普通技术人员可以设计出众多修改和替代实施例，而不偏离如在权利要求中所阐述的本系统的更广泛的和想要的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的，而不是要限制权利要求书的范围。