[发明专利]一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体的方法有效

专利信息
申请号: 201910130732.5 申请日: 2019-02-21
公开(公告)号: CN109651478B 公开(公告)日: 2020-08-11
发明(设计)人: 左前进;吴来喜;羊向新 申请(专利权)人: 湖南科瑞生物制药股份有限公司
主分类号: C07J5/00 分类号: C07J5/00
代理公司: 长沙欧诺专利代理事务所(普通合伙) 43234 代理人: 欧颖;刘烽
地址: 422900 湖南省邵*** 国省代码: 湖南;43
权利要求书: 查看更多 说明书: 查看更多
摘要: 一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体的方法,包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料,经21位丙酸酯化,7,11位双氧化成双酮,17位丙酸酯化,3位烯醇化醚化保护,7,11位双酮还原并酸水解脱保护,1位DDQ脱氢共六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体。本发明以16a‑甲基表氢化可的松为原料,经六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体,本发明工艺具有合成路线短,工艺经济环保,生产操作简便,产品收率高等诸多优点;生产中使用的溶剂,可回收循环套用,易实施工业化生产。
搜索关键词: 一种 制备 丙酸 阿氯米松用 脱氢 中间体 方法
【主权项】:
1.一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体的方法,其特征在于,所述方法包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料,经21位丙酸酯化,7,11位双氧化成双酮,17位丙酸酯化,3位烯醇化醚化保护,7,11位双酮还原并酸水解脱保护,1位DDQ脱氢共六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体,具体步骤包括:A、合成酯化物,是以16a‑甲基表氢化可的松为原料,将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下,21位的羟基发生酯化反应,得酯化物:16a‑甲基表氢化可的松‑21丙酸酯;B、合成氧化物,是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应,得氧化物:16a‑甲基‑17a‑羟基‑21‑丙酰氧基‑孕甾‑4烯‑3,7,11,20‑四酮;C、合成双酯物,是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下,17a‑羟基发生酯化反应生成双酯物:16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑4‑烯‑3,7,11,20‑四酮;D、合成醚化物,是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3‑酮‑4‑烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应,得醚化物:3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮;E、合成还原物,是将醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应,并在酸催化下脱保护,得还原物:16a‑甲基‑7,11‑二羟基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮;F、合成1‑脱氢物,是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应,得1‑脱氢物即双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体:16a‑甲基‑7,11‑二羟基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮。
下载完整专利技术内容需要扣除积分,VIP会员可以免费下载。

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于湖南科瑞生物制药股份有限公司,未经湖南科瑞生物制药股份有限公司许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服

本文链接:http://www.vipzhuanli.com/patent/201910130732.5/,转载请声明来源钻瓜专利网。

同类专利
  • 曲安西龙的制备方法-202210228268.5
  • 董立欢;赵兴龙;唐宇;田妥;田方 - 津药药业股份有限公司
  • 2022-03-10 - 2023-09-19 - C07J5/00
  • 本发明提供了一种曲安西龙的制备方法,涉及化学合成技术领域。曲安西龙的制备方法,由3TR经氧化反应、溴羟‑环氧、上氟加成反应得到曲安西龙。本发明以廉价易得的3TR为起始原料,经三步反应获得曲安西龙,原料廉价易得,工艺简单易于控制,环境污染小,绿色环保,得到的还原产品收率高、纯度高,解决了现有合成路线工艺路线长、杂质多、操作复杂、等问题,提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
  • 醋酸泼尼松半抗原、人工抗原及其应用-202310343536.2
  • 雷红涛;关明通;关甜;陈佳虹;刘志威;徐振林 - 华南农业大学
  • 2023-03-31 - 2023-07-21 - C07J5/00
  • 本发明公开了醋酸泼尼松半抗原、人工抗原及其应用。本发明提供了全新的醋酸泼尼松半抗原,用此半抗原制备得到醋酸泼尼松的人工抗原,以该人工抗原免疫动物所得的抗体效价高,对醋酸泼尼松的LOD为0.078ng/mL,IC50为4.449ng/mL,定量检测范围为0.347ng/mL~56.94ng/mL。本发明提供的醋酸泼尼松抗体及检测方法具有简便快速、特异性强、线性范围广和灵敏度高的特点,在醋酸泼尼松的快速有效检测中具有良好的应用前景和广阔的发展空间。
  • 一种倍他米松上氟生产工艺-201910978481.6
  • 陈文霞;牛志刚;李合兴;李世玉;魏志奎;段爱朝 - 河南利华制药有限公司
  • 2019-10-15 - 2023-07-21 - C07J5/00
  • 本发明公开了一种倍他米松上氟生产工艺,属于药物化学合成方法领域,包括以下步骤:S1:制备反应液,S2:备用液制备,S3:得到倍他米松粗品湿品,S4:得到倍他米松精品,在S1中,丙酮可用回收丙酮代替,氢氟酸‑氟化钾溶液是指氟化钾缓慢加入氢氟酸中使之溶解后得到的溶液,在S2中,倍他米松环氧物与饮用水和氢氧化钾的投料比为1:0.5~1:0.2~0.6,在S4中,丙酮也可用回收丙酮代替。该倍他米松上氟生产工艺更加科学合理,其更具有可控制和可操作性,使反应更温和,收率和质量更高,降低对操作人员的伤害风险,减少含氟废水的排放,减轻对环境的污染,反应更绿色化,收率和质量也都得到了提高,具有较好的应用前景。
  • 一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法-202310392097.4
  • 李新安;王向莉;李合兴;牛志刚;方金鹏;胡成亮 - 河南利华制药有限公司
  • 2023-04-12 - 2023-07-07 - C07J5/00
  • 本发明提供了一种高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法。本发明的高标准琥珀酸泼尼松龙的制备方法,包括如下步骤:S1:对泼尼松龙进行纯化,得到泼尼松龙精制物;S2:将泼尼松龙精制物与丁二酸酐溶于有机溶剂,加入催化剂进行酯化反应,催化剂为三乙胺、二乙胺或DMAP,得到琥珀酸泼尼松龙;S3:对琥珀酸泼尼松龙进行纯化,得到高标准琥珀酸泼尼松龙。本发明制得的高标准琥珀酸泼尼松龙产品HPLC达到99.7%以上,任何杂质小于0.10%,澄清度不浊于溶解试剂,收率110%以上,产品的质量和收率均具有明显的竞争力。
  • 一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法-202310392088.5
  • 王海波;陈玉真;杨真艳;姬卫忠;张海涛;李合兴 - 河南利华制药有限公司
  • 2023-04-12 - 2023-07-07 - C07J5/00
  • 本发明提供了一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法。本发明的降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法,包括如下步骤:S1:将地塞米松与棕榈酰氯溶液在二氯甲烷和吡啶的溶剂体系中进行反应,反应后加酸终止反应并静置分层,收取有机层并洗涤、浓缩;S2:向浓缩后的有机层中加入乙醇进行溶清,随后降温结晶,过滤,收取滤液并浓缩;S3:向浓缩后的滤液中加入乙腈进行溶清,随后降温结晶,过滤、干燥,得到地塞米松棕榈酸酯。本发明的方法工艺操作简单,地塞米松棕榈酸酯产品中的游离脂肪酸含量低,产品的纯度和收率高。
  • 一种倍他米松的生产工艺及其生产装置-202210815054.8
  • 王培文;张铧镔 - 西安国康瑞金制药有限公司
  • 2022-07-11 - 2023-06-27 - C07J5/00
  • 本发明涉及药物化学领域,特别涉及一种倍他米松的生产工艺及其生产装置,包括如下步骤:S1:以每1000ml过冷水加入3mol氟化氢气体的比例,将氟化氢气体混入足量的高压真空气体并控制氟化氢气体输送管线上的氟化氢电子阀的启闭将氟化氢气体间歇式的由高压真空气体压入混合罐内部,并由高压真空气体将氟化氢充分的分散在过冷水中以形成氟化酸水溶液备用;本发明中,由于采用了高压真空气体将氟化酸水溶液经加压阀周期性的压入至反应罐的底部,使得在反应过程中,由于高压真空气体形成的高压气流使得氟化酸水溶液在反应罐的底部被形成气爆,氟化酸水溶液经在反应罐的底部被充分的分散,加快了反应速度,从而提高反应效率。
  • 一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法-202111558944.7
  • 张海涛;宋张胜;王国永;刘会梅 - 河南利华制药有限公司
  • 2021-12-20 - 2023-06-16 - C07J5/00
  • 本发明涉及药物制备技术领域,尤其是涉及一种11‑脱氧泼尼松龙的制备方法,包括以下步骤:以17羟黄体酮为原料,通过微生物发酵脱氢,制得17羟黄体酮脱氢物;对17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换,制得11‑脱氧泼尼松龙醋酸酯;11‑脱氧泼尼松龙醋酸酯水解,得到11‑脱氧泼尼松龙。其中,17羟黄体酮微生物发酵脱氢的方法,避免或减少了强酸、强碱以及有毒有害二氧化硒化学品的使用,改善了操作条件,转化率高达96.8%;然后将发酵脱氢制得的17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换和水解,得到的11‑脱氧泼尼松龙的纯度可达99.8%,收率可达90.3%。因此,本发明的制备方法无论是从生产成本和环保角度,还是从产品的质量和收率方面均具有明显的竞争力。
  • 16α-羟基泼尼松中间体的制备方法与生产系统-202310214443.X
  • 占肖;李红强 - 重庆华邦胜凯制药有限公司
  • 2023-03-07 - 2023-06-06 - C07J5/00
  • 本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种16α‑羟基泼尼松中间体的制备方法与生产系统。本专利以21‑羟基孕甾‑1,4,9(11),16‑四烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯为原料,通过溴羟化反应制得式II化合物;式II化合物再经过脱溴反应,制备得到11β,21‑二羟基孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑乙酸酯。本发明对传统甾体化合物11β羟基制备方法进行了改进,控制了杂质的生成,提高了反应转化率,同时用新一代的甾体前端化合物为原料,缩短了制备步骤,提高了制备效率。本发明方法对反应装置要求低,生产时间短,操作简单,适于工业化生产,有很好的市场前景。
  • 一种二氟泼尼酯中间体的制备方法-202111596269.7
  • 李世玉;陈文霞;宋张胜;李合兴;魏志奎;金晓慧 - 河南利华制药有限公司
  • 2021-12-24 - 2023-06-02 - C07J5/00
  • 本发明提供了一种二氟泼尼酯中间体的制备方法。本发明的二氟泼尼酯中间体的制备方法,包括如下步骤:S1:对醋酸泼尼松龙进行烯醇化酯化、6位亲电氟代,得到式3化合物;S2:对式3化合物进行9,11消除,得到式4化合物;S3:对式4化合物进行9,11双键溴羟化、环氧化、21位水解,得到式5化合物;S4:对式5化合物进行9,11环氧氟代开环,得到式1化合物。本发明的制备方法采用醋酸泼尼松龙作为起始物料,合成方法绿色环保,合成路线短,合成成本低,合成反应条件温和,产品收率高,便于工业化生产。
  • 一种二氟泼尼酯的精制方法-202210349213.X
  • 李世玉;陈文霞;潘严彬 - 河南利华制药有限公司
  • 2022-04-01 - 2023-06-02 - C07J5/00
  • 本发明提供了一种二氟泼尼酯的精制方法。本发明的二氟泼尼酯的精制方法,包括如下步骤:S1:向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷,经脱色、过滤、浓缩,得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液;S2:向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇,经浓缩,得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液;S3:向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液中加入石油醚,经浓缩、搅拌析晶、静置、过滤、干燥,得到二氟泼尼酯精品。本发明的精制方法二氟泼尼酯产率在95%以上,二氟泼尼酯含量在99.7%以上,杂质含量小于0.1%,在提高二氟泼尼酯产品质量的同时保证了较高的收率,降低了精制成本。
  • 用于肿瘤治疗的11-脱氧皮质醇的17α,21-二酯-202211571443.7
  • 玛拉·格尔隆尼 - 科斯莫科技有限公司
  • 2015-10-07 - 2023-05-12 - C07J5/00
  • 本申请涉及用于肿瘤治疗的11‑脱氧皮质醇的17α,21‑二酯。本发明提供了式(I)的某些11‑脱氧皮质醇(Cortexolone)衍生物和用于作为抗肿瘤活性成分使用,用于癌前病变、发育不良、化生和肿瘤疾病(包含恶性瘤形成和转移)的有疗效的或辅助的、或新辅助的(neoa djuvant)或姑息的治疗的11‑脱氧皮质醇衍生物。本发明的另一方面涉及包括式(I)的11‑脱氧皮质醇衍生物作为活性成分和至少一种生理上可接受的赋形剂的药物组合物,并且涉及所述药物组合物作为抗肿瘤药用产物的用途。
  • 一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法-202310154377.1
  • 姚立成;系祖斌;李明磊;陶琳 - 湖北共同甾体药物研究院有限公司
  • 2023-02-23 - 2023-05-05 - C07J5/00
  • 本发明提出了一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法,包括以下步骤:将化合物I和异氰基化合物发生加成反应,随后脱水得到化合物II,将化合物II和甲醛在强碱作用下发生环化反应,在酸性溶液下发生水解和消去反应,得到化合物III,将化合物III进行酯化,即得到醋酸四烯物及其衍生物IV;相比现有以化合物I为原料合成醋酸四烯物的制备方法,本发明经过异氰基化、环化、水解、酯化反应得到产物,所用试剂低廉易得,不使用贵金属,反应条件简单,工艺操作简便,适合工业上大规模生产,精制后总收率大于80%,纯度大于98%;得到的醋酸四烯物及其衍生物可用于合成地塞米松、倍他米松等甾体类药物。
  • 一种氢化可的松的制备方法-202010804268.6
  • 邵振平;王荣;王炳乾;王洪福;黄橙橙 - 浙江神洲药业有限公司
  • 2020-08-11 - 2023-03-28 - C07J5/00
  • 本发明涉及制药技术领域,本发明公开了一种氢化可的松的制备方法,本发明方法以醋酸氢化可的松粗品为起始原料,经次氯酸盐除杂反应、IRA‑400树脂水解反应两个步骤,制备得到氢化可的松。本发明制备方法通过次氯酸盐除杂反应步骤以及配合树脂水解处理,降低反应过程中杂质的生成,避免使用毒性较大且环境不友好的碘,减少对环境的污染,本发明方法操作简便,适于工业化生产,且所得产物收率高(总质量收率高于75%)、纯度高(高于99.5%),具有广阔的市场前景。
  • 一种泼尼松龙及其制备方法-202111534594.0
  • 李合兴;王海波;刘娜娜;宋文杰 - 河南利华制药有限公司
  • 2021-12-15 - 2023-03-21 - C07J5/00
  • 本发明涉及化学制药技术领域,尤其是涉及一种泼尼松龙及其制备方法,制备方法包括以下步骤:以泼尼松龙中间体还原物为原料,在强酸/亚硝酸钠体系下对3,20位缩氨基脲进行脱保护,得到泼尼松龙;其中,反应体系还包括卤代烃/酯类混合溶剂。本发明在泼尼松龙中间体还原物脱保护反应过程中加入适当的混合溶剂,使脱保护反应在水相和有机相进行动态反应和传质,目标产物第一时间进入有机相,极大避免了泼尼松龙被强酸强氧化剂的破坏,并推动反应向正方向进行,减少了副反应的发生,最终提高了收率和质量。本制备方法得到的泼尼松龙质量收率在72%以上(泼尼松龙相对还原物的理论质量收率76.3%),HPLC含量达到99.4%以上,单个杂质含量均小于0.10%。
  • 一种醋酸可的松合成废弃物的处理方法-202111504906.3
  • 张海涛;牛国栋;方金鹏;王国永 - 河南利华制药有限公司
  • 2021-12-10 - 2023-01-13 - C07J5/00
  • 本发明提供了一种醋酸可的松合成废弃物的处理方法。本发明的处理方法,包括如下步骤:S1:将醋酸可的松合成废弃物与水混合,升温搅拌,得到混合液;S2:对混合液进行过滤,得到废弃物滤饼和滤液,对滤液依次进行浓缩、降温析晶、过滤、淋洗、烘干,得到碘化钾粗品;S3:采用有机溶剂对废弃物滤饼进行溶清,用酸调节pH值后静置析晶;S4:对析晶得到的固体进行过滤,随后加入DMF和水的混合溶剂,加热保温,随后降温析晶、干燥,得到脱溴物和醋酸可的松混合物。上述处理方法工艺稳定,操作简单,能够从醋酸可的松合成废弃物中提取有价值的碘化钾盐类和未彻底反应的中间体脱溴物,减少了甾体废弃物对环境的污染,提高了物料的利用率。
  • 用于肿瘤治疗的11-脱氧皮质醇的17α,21-二酯-202010134553.1
  • 玛拉·格尔隆尼 - 科斯莫科技有限公司
  • 2015-10-07 - 2023-01-10 - C07J5/00
  • 本申请涉及用于肿瘤治疗的11‑脱氧皮质醇的17α,21‑二酯。本发明提供了式(I)的某些11‑脱氧皮质醇(Cortexolone)衍生物和用于作为抗肿瘤活性成分使用,用于癌前病变、发育不良、化生和肿瘤疾病(包含恶性瘤形成和转移)的有疗效的或辅助的、或新辅助的(neoa djuvant)或姑息的治疗的11‑脱氧皮质醇衍生物。本发明的另一方面涉及包括式(I)的11‑脱氧皮质醇衍生物作为活性成分和至少一种生理上可接受的赋形剂的药物组合物,并且涉及所述药物组合物作为抗肿瘤药用产物的用途。
  • 氢化可的松的母料纯化方法-202110112387.X
  • 王钱钢;杨宗禄;刘泽鸿;谭建权;阮春 - 丽江映华生物药业有限公司
  • 2021-01-27 - 2022-12-27 - C07J5/00
  • 本发明公开了一种氢化可的松的母料纯化方法,按照配比要求将氢化可的松母料、甲醇和活性炭加入脱色罐进行常压浓缩,得到湿品;将所述湿品、二氯甲烷和甲醇溶剂加入精制罐进行精制,并在0‑5℃下,滴加5.5‑6.0小时的纯化水;直至所述纯化水滴加完成,对所述精制罐依次进行搅拌结晶、静置、离心和漂洗,甩干得到对应的成品;将所述成品在90‑105℃下干燥至干燥失重合格,并基于质量标准,对所述成品进行封装,采用先甲醇精制,再二氯甲烷‑甲醇精制的方法,提高氢化可的松的母料的纯度。
  • 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法-201811171039.4
  • 赵立博;顾艳艳;陈峰 - 天津药业研究院股份有限公司
  • 2018-09-30 - 2022-09-06 - C07J5/00
  • 本发明提供一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法,包括以下步骤:以倍他米松为起始物,与磷酰化试剂在低温下进行磷酰化反应制备生成倍他米松磷酸酯,将倍他米松磷酸酯溶在混合有机溶剂中,加热反应,得倍他米松磷酸酯精制品。将得到的倍他米松磷酸酯与有机酸钠盐在反应溶剂中反应,得到倍他米松磷酸钠,过滤,析晶溶媒洗涤滤饼。本发明的有益效果是产品性状好,质量好,杂质少,收率高,且产品水分低,易于干燥,稳定性好。工艺简单,步骤短,反应原料便宜易得,具有绿色节能的优点。
专利分类
×

专利文献下载

说明:

1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

3、专利数据每周两次同步更新,支持Adobe PDF格式;

4、内容包括专利技术的结构示意图流程工艺图技术构造图

5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升!欢迎使用!

请您登陆后,进行下载,点击【登陆】 【注册】

关于我们 寻求报道 投稿须知 广告合作 版权声明 网站地图 友情链接 企业标识 联系我们

钻瓜专利网在线咨询

400-8765-105周一至周五 9:00-18:00

咨询在线客服咨询在线客服
tel code back_top