[发明专利]一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺在审
| 申请号： | 201811518025.5 | 申请日： | 2018-12-12 |
| 公开（公告）号： | CN109651303A | 公开（公告）日： | 2019-04-19 |
| 发明（设计）人： | 李长明;陈明;韩见生;陈志飞;郑大茂;刘春娟 | 申请（专利权）人： | 福建紫杉园生物有限公司 |
| 主分类号： | C07D305/14 | 分类号： | C07D305/14 |
| 代理公司： | 泉州市博一专利事务所 35213 | 代理人： | 方传榜;蔡俊旭 |
| 地址： | 365200 福*** | 国省代码： | 福建;35 |
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| 摘要： | 一种利用10‑脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，以10‑DAT为起始原料，经乙酸酐乙酰化，在碱性条件下，对2’位的乙酰基通过二甲胺进行水解，得到紫杉醇。此路线的特点为步骤短，生产周期缩短，不需要用到侧链，降低了原料成本。 | ||
| 搜索关键词： | 紫杉醇 合成紫杉 脱乙酰基 生产周期 碱性条件 起始原料 原料成本 二甲胺 乙酸酐 乙酰化 乙酰基 侧链 水解 | ||
【主权项】：
1.一种利用10‑脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，其特征在于，包括以下步骤：1)中间体产品的制备a)按配比称取10‑脱乙酰基紫杉醇100g、三氯化铈8～12g、四氢呋喃1000ml、乙酸酐260～400ml；b)取一第一反应瓶，往其中加入10‑脱乙酰基紫杉醇100g、三氯化铈8～12g、四氢呋喃1000ml搅拌溶解；c)将该第一反应瓶置于室温下并加入乙酸酐260～400ml，通过TLC监测其反应过程；反应完毕后，反应液加入0.8L饱和碳酸氢钠水溶液中，终止反应；d)将反应液减压浓缩至不滴液，再将该浓缩液加入到二氯甲烷中溶解；去掉水层后获得的有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，再将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；e)将该有机层减压浓缩至500ml，再加入正己烷结晶，过滤得固体，将该固体放鼓风干燥箱内干燥，得到中间体产品2’位的乙酰基106g；步骤1）中反应的反应式如下：![]()
；2)紫杉醇的制备a)取一第二反应瓶，往其中加入所述中间体产品2’位的乙酰基106g、甲醇1.1L，置于室温下搅拌溶解；b)往所述第二反应瓶内加入二甲胺100ml～200ml，通过TLC监测反应过程；往反应完毕后的反应液中加入1L二氯甲烷和3L水，分出有机层，先将该有机层用盐酸水溶液洗至弱酸性，再将该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，最后将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；c)将该有机层减压浓缩至300ml，经过柱层析，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，再将获得的产品收集后减压浓缩至稠，加入正己烷结晶，抽滤获得固体，将该固体放鼓风干燥箱干燥，得到紫杉醇50g；步骤2）中反应的反应式如下：![]()
。
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α＝90°，β＝99.263(4)°，γ＝90°，晶胞体积
晶胞内分子数Z＝2，密度为1.274g/cm3。制备方法包括以下步骤：(1)采用1,4‑二氧六环溶解紫杉醇；(2)待溶清后加入纯化水，混匀；(3)边搅拌边缓慢加入甲苯，并缓慢降温至5～10℃，分层，敞口静置结晶，即得紫杉醇单晶晶体。本发明制备方法简单，制备的紫杉醇单晶晶体可直接用于X射线单晶衍射分析，准确性高。
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- 本发明涉及一种紫杉醇新晶型及其制备方法。本发明运用反溶剂重结晶的方法制备得到紫杉醇新型结晶，并采用扫描电镜、粉末X射线衍射、差示扫描量热分析和拉曼光谱等手段对紫杉醇新晶型进行全面表征。该方法具有操作简单、可控性强、成本低，易于工业化等优点。并且得到的紫杉醇新晶型是一种新的结晶状态，具有较显著提高的溶出速率和生物利用度，因此有利于紫杉醇的物化性能的改善，提高成药性能。
- 一种提取紫杉醇的红豆杉粗提取装置-201820724553.5
- 章大林;唐俊烈;周成兴 - 上海平创化工科技有限公司
- 2018-05-16 - 2019-03-19 - C07D305/14
- 本实用新型公开了一种提取紫杉醇的红豆杉粗提取装置，包括提取装置、震荡网槽导液箱和粉碎管，所述提取装置内部设有第一提取腔和第二提取腔，所述震荡网槽设置在第二提取腔内部，震荡网槽内部安装有可分离式网罩，所述导液箱套设在加液转轴上，加液转轴内部设有导液空腔，加液转轴穿插在第一提取腔内部，加液转轴在第一提取腔内部设有阵列分布的加液转杆,加液转杆内部设有进液腔，所述粉碎管内部设有安装有转动轴，转动轴上设有绞龙和粉碎刀，转动轴左端固定在第一电机的输出轴上。本实用新型提取紫杉醇的红豆杉粗提取装置，粉碎后的红豆杉枝叶与溶剂接触充分，反应快，取紫杉醇溶解在溶剂中的效果好，提取质量高。
- 一种紫杉醇中间体的合成方法及其产品-201811590574.3
- 潘敬坤;靳攀登 - 重庆市碚圣医药科技股份有限公司
- 2018-12-25 - 2019-03-08 - C07D305/14
- 一种紫杉醇中间体的合成方法，包括以下步骤，1)取10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，控制温度为5‑45℃，加入乙酸酐至反应完毕，浓缩、过滤，取滤饼经洗涤、干燥后，得到10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ；2)将步骤1)得到的10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于有机溶剂中，加入有机碱，控制温度为‑5‑25℃，滴加三乙基氯硅烷至反应完毕，加水稀释，加酸调节pH值至2‑5，萃取，静置分液取有机相，浓缩、过滤，取滤饼经干燥得到目标产品7‑TES‑10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ。本发明工艺路线操作简单、反应条件温和，安全、环保，原料价廉易得，废弃物少，适合于大规模工业化生产。
- 一种紫杉醇的纯化方法-201811603139.X
- 潘敬坤;钟伟;曾庆兴;林强;唐兴 - 重庆市碚圣医药科技股份有限公司
- 2018-12-26 - 2019-02-26 - C07D305/14
- 一种紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，1)取微球硅胶，按质量体积比为1：2‑4，加入二氯甲烷，制成匀浆，倒入层析柱中静置；2)取含量≥60％的紫杉醇粗品，按质量体积比为1：3‑5，溶于二氯甲烷，得到粗品溶液；3)取二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇，按体积比为90‑95：10‑5混合，得到洗脱液；4)将步骤2)的粗品溶液加入层析柱中，利用步骤3)的洗脱液进行等度洗脱，收集紫杉醇段组分；5)将步骤4)的紫杉醇段组分浓缩至干，重结晶，过滤取滤饼，经干燥得到紫杉醇成品。本发明纯化方法能够方便、快捷的制备高纯度紫杉醇，使用的填料成本低，生产批量大，适用于大规模工业化生产。
- 一种从红豆杉中提取紫杉醇的方法-201710102183.1
- 谭志坚;王朝云;周晚来;易永健;汪洪鹰;杨媛茹 - 中国农业科学院麻类研究所
- 2017-02-24 - 2019-02-22 - C07D305/14
- 本申请公开一种从红豆杉中提取紫杉醇的方法，采用包括有机溶剂和咪唑型离子液体的提取剂，从80目红豆杉粉末中超声提取紫杉醇。使用本申请实施例提供的从红豆杉中提取紫杉醇的方法，当提取剂中甲醇水溶液体积浓度是60％、离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑三氯一溴化铁的质量浓度是1.17％，液固比是10.5:1，超声提取温度是40℃，超声提取时间是30.17min时，从红豆杉粉末中提取紫杉醇的提取率达到0.2299mg/g。由此可知，采用本申请提供的方法，从红豆杉中提取紫杉醇，能够有效提高提取率、减少提取过程中有机溶剂甲醇的使用量，同时缩短提取时间。
- 烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用-201811358625.X
- 张跃华;赵梦尧 - 南京友怡医药科技有限公司
- 2018-11-15 - 2019-02-15 - C07D305/14
- 本发明公开了一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，具有下式I的结构通式。多西他赛与烷基醇，通过连接基团共价结合形成所述的药物化合物。本发明还涉及所述药物化合物的制剂、制备方法及应用。
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