[发明专利]氨基-吡咯并嘧啶酮化合物及其使用方法

摘要

本申请涉及调节BTK的活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，包含式(I)化合物的药物组合物，以及治疗或预防其中BTK起作用的疾病的方法。

主权项

1.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：A为(C₆‑C₁₀)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R₄取代；R₁为(C₃‑C₇)环烷基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4‑至9‑元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R₅取代；R₂为H或(C₁‑C₄)烷基；或当q为0时，R₁和R₂与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一个或多个NR₆R₇取代的5‑或6‑元杂环基环；R₃为H或N(R₈)₂；各R₄独立地为(i)(C₁‑C₄)烷基、(ii)任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷氧基取代的(C₁‑C₄)烷氧基、(iii)(C₁‑C₄)卤代烷基、(iv)(C₁‑C₄)卤代烷氧基、(v)卤素、(vi)NR₉S(O)_pR₁₀、(vii)O(CH₂)_nR₁₁、(viii)NH(CH₂)_nR₁₁、(ix)(CH₂)_nC(＝O)NHR₂₅、(x)(CH₂)_nNHC(＝O)R₂₅、(xi)(CH₂)_nNHC(＝O)NHR₂₅、(xii)C(＝O)R₂₅或(xiii)包含一个或两个4‑至6‑元环和1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的杂环基：(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)卤代烷基、C(＝O)(C₁‑C₄)烷基和卤素；各R₅独立地为(i)任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷氧基或苯基取代的(C₁‑C₆)烷基、(ii)任选地被一个或多个C(＝O)(C₁‑C₄)烷基取代的(C₂‑C₄)烯基、(iii)(C(R₁₂)₂)_rOH、(iv)(C(R₁₂)₂)_rNR₁₃R₁₄、(v)C(＝O)OH、(vi)C(＝O)O(C₁‑C₄)烷基、(vii)C(＝O)NR₁₃R₁₅、(viii)C(＝O)R₁₆、(ix)S(O)_pR₁₆或(x)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷基取代的5‑或6‑元杂芳基、(xi)或两个R₅与它们所连接的碳原子一起形成(＝O)、或(xii)两个R₅与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的桥联的3‑至6‑元杂环基环；R₆为H或(C₁‑C₄)烷基；R₇为H、(C₁‑C₄)烷基或C(＝O)R₂₄；各R₈独立地为(i)H、(ii)(C₁‑C₄)烷基或(iii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷基取代的5‑或6‑元杂环基、或(iv)两个R₈与它们所连接的氮原子一起形成包含0至1个选自N、O和S的另外的杂原子并任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷基取代的5‑或6‑元杂环基环；R9为H或(C₁‑C₄)烷基；R₁₀为(C₁‑C₄)烷基或(C₆‑C₁₀)芳基；R₁₁为(C₃‑C₇)环烷基、(C₄‑C₇)环烯基、(C₆‑C₁₀)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R₁₇取代；各R₁₂独立地为H或(C₁‑C₆)烷基；R₁₃为H或(C₁‑C₄)烷基；R₁₄为(i)H、(ii)(C₁‑C₄)烷基、(iii)(C(R₁₈)₂)_rC(＝O)NR₁₉R₂₀、(iv)任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷基或卤素取代的(CH₂)_n(C₆‑C₁₀)芳基、(v)C(＝O)R₂₁、(vi)C(＝O)O(C₁‑C₄)烷基、(vii)S(O)₂(C₁‑C₈)烷基、(viii)S(O)₂NH(C₁‑C₈)烷基、(ix)S(O)₂N((C₁‑C₈)烷基)₂、或(x)任选地被一个或多个R₂₂取代的C(＝O)(C₁‑C₈)烷基；或R₁₃和R₁₄与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4‑至6‑元杂环基环：(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、OH、NH₂和(＝O)；R₁₅为(i)H、(ii)包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂环基、或(iii)任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的(C₁‑C₄)烷基：OH、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂环基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基；或R₁₃和R₁₅与它们所连接的氮原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的4‑至6‑元杂环基环：(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基和OH，或形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的5‑至8‑元双环杂环基环：(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基和OH；R₁₆为(C₁‑C₄)烷基、(C₂‑C₄)烯基、(C₂‑C₄)炔基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3‑至6‑元杂环基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C₁‑C₄)烷氧基、O‑苯基、卤素、CN、NH₂、(C₁‑C₄)烷基氨基、二‑(C₁‑C₄)烷基氨基和OS(O)₂(C₁‑C₄)烷基，并且其中所述杂环基任选地被一个或多个R₂₃取代；各R_i7独立地为(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、(C₁‑C₄)卤代烷氧基、卤素、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C₁‑C₄)烷基或C(＝O)N((C₁‑C₄)烷基)₂；各R₁₈独立地为H或(C₁‑C₄)烷基；R₁₉为H或(C₁‑C₄)烷基；R₂₀为H或任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷基取代的(CH₂)_n(C₆‑C₁₀)芳基；R₂₁为(C₃‑C₇)环烷基、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂环基、(C₆‑C₁₀)芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、(C₁‑C₄)卤代烷氧基、OH和卤素；各R₂₂独立地为(i)(C₁‑C₄)烷氧基、(ii)OH、(iii)NH₂、(iv)(C₁‑C₄)烷基氨基、(v)二‑(C₁‑C₄)烷基氨基、或(vi)包含1至3个选自N、O和S的杂原子并任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的5‑或6‑元杂环基：(a)(C₁‑C₄)烷基、(b)(CH₂)_x(C₆‑C₁₀)芳基和(c)任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷基取代的C(＝O)(C₆‑C₁₀)芳基；各R₂₃独立地为(C₁‑C₄)烷基或C(＝O)(C₁‑C₄)烷基，或两个R₂₃与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂环基环；R₂₄为任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的(C₁‑C₄)烷基：(C₁‑C₄)烷氧基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂环基；R₂₅为任选地被一个或多个(C₁‑C₄)烷氧基、(C(R₂₆)₂)_x(C₆‑C₁₀)芳基、(C(R₂₆)₂)_x‑杂芳基或(C(R₂₆)₂)_x‑杂环基取代的(C₁‑C₄)烷基，其中所述杂芳基包含一个或两个5‑或6‑元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环基包含一个或两个4‑至6‑元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、(C₁‑C₄)卤代烷氧基、氰基、卤素、OH、NH₂、(C₆‑C₁₀)芳基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基；各R₂₆独立地为H或(C₁‑C₄)烷基，或两个R₂₆与它们所连接的原子一起形成(C₃‑C₆)环烷基环或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3‑或6‑元杂环基环；各n和各p独立地为0、1或2；各_r独立地为0、1、2或3；各q和各x独立地为0、1、2或3；和条件是当R₄为NR₉S(O)_pR₁₀时，A任选地被一个另外的R₄取代；和条件是所述化合物不是(2‑氯‑4‑苯氧基苯基)(4‑(((3R，6S)‑6‑(羟基甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)甲酮。