[发明专利]他克莫司化合物及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201610410561.8 申请日: 2016-06-13
公开(公告)号: CN106083892B 公开(公告)日: 2019-02-19
发明(设计)人: 诸敏;吴萍;吴文艺;纪立君;高庆峰 申请(专利权)人: 杭州中美华东制药有限公司
主分类号: C07D498/18 分类号: C07D498/18;A61P37/06
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 310011 浙江*** 国省代码: 浙江;33
权利要求书: 查看更多 说明书: 查看更多
摘要: 发明涉及药物纯化技术领域,公开了一种高纯度他克莫司化合物及其制备方法。本发明将预处理过的他克莫司粗品经过含银离子聚合物树脂柱层析洗脱,洗脱液浓缩后进行重结晶,获得高纯度他克莫司。本发明提供的方法规模化生产操作简单,溶媒耗用量少,生产周期短,成本低,友好环境,经HPLC检测,他克莫司粗品中最难分离的子囊霉素和二氢他克莫司完全去除。他克莫司归一化纯度为99%以上,并且所获他克莫司晶体的粒度分布均匀、晶体内应力和堆密度小,其稳定性、流动性、分散性和溶解性均较好。提高了他克莫司的质量及用药安全。
搜索关键词: 纯度 克莫司 化合物 及其 制备 方法
【主权项】:
1.一种他克莫司的制备方法,包括如下步骤:1)将含有子囊霉素和二氢他克莫司杂质的他克莫司粗品吸附到含银离子聚合物树脂上,上样量为10mg/ml;2)用体积比为45:55的乙醇/乙酸乙酯混合溶媒洗脱,收集含有他克莫司的流份,浓缩后获得他克莫司浓缩物;3)用乙醇溶解他克莫司浓缩物,搅拌条件下溶解完全后流加分批加入水,开始析晶,线性降温,析晶完全后过滤、干燥,即获得他克莫司;其中,所述他克莫司粗品的重量含量为90%,子囊霉素和二氢他克莫司的含量分别为1.56%和4.11%;所述的流加分批加入水的操作方法为:第一批加入水与溶媒乙醇的体积比为0.8:1;接着加入晶种,所述晶种占他克莫司粗品重量的2%;搅拌1h,第二批加入水与溶媒乙醇的体积比为0.4:1,时间控制在1h;所述的开始析晶时的温度为32℃;所述的线性降温的速率为5℃/h,线性降温至8℃。
下载完整专利技术内容需要扣除积分,VIP会员可以免费下载。

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于杭州中美华东制药有限公司,未经杭州中美华东制药有限公司许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服

本文链接:http://www.vipzhuanli.com/patent/201610410561.8/,转载请声明来源钻瓜专利网。

同类专利
  • 从菌丝体中分离纯化他克莫司的方法及应用-201710281185.1
  • 吴振强;田霄飞 - 华南理工大学
  • 2017-04-26 - 2019-07-16 - C07D498/18
  • 本发明公开了一种从菌丝体中分离纯化他克莫司的方法及应用。本发明通过用亲水型离子液体溶解筑波链霉菌菌丝体,再用有机溶剂萃取除去脂肪和脂肪酸等成分。然后采用疏水型离子液体-亲水型离子液体两相萃取的方法,将他克莫司等成分转移到疏水离子液体相中。最后通过超临界CO2萃取的方法进行分离纯化,得到他克莫司晶体。本发明提供的方法能有效回收他克莫司,回收率达70~85%,得到的他克莫司纯度在90%以上。该方法适合用于工业上分离纯化他克莫司。
  • 一种依维莫司的制备方法-201711122865.5
  • 王峰 - 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院
  • 2017-11-14 - 2019-05-21 - C07D498/18
  • 本发明公开了一种依维莫司的制备方法。所述制备方法包括以下步骤:将依维莫司中间体C进行脱保护反应,即可。本发明所述的依维莫司的制备方法采用区域选择性地保护雷帕霉素28‑位羟基的方式进行,从而提高了40‑羟基烷基化反应的选择性,减少了副反应,且其从雷帕霉素计算的总收率可达70%以上,相较已有文献报道,大幅提高了收率,简化了工艺操作流程,保证了产品质量,具有较好的工业应用推广前景。
  • 一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用-201711125022.0
  • 王峰 - 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院
  • 2017-11-14 - 2019-05-21 - C07D498/18
  • 本发明公开了一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用。所述的依维莫司中间体C具有如式(1)所示的结构。所述的制备方法包括以下步骤:有机碱存在下,28‑单硅基保护雷帕霉素(依维莫司中间体B)与三氟甲磺酸单保护乙二醇酯反应,即可。本发明还公开了所述的依维莫司中间体C的应用。本发明的依维莫司中间体其制备方法简单,收率高;并且采用该中间体制备依维莫司能减少副反应,简化工艺操作流程,提高总收率,保证产品质量,因而具有较好的工业应用推广前景。
  • 一种子囊霉素的深度纯化方法-201811372430.0
  • 江必旺;王希;赵婧 - 苏州纳微科技股份有限公司
  • 2018-11-19 - 2019-03-29 - C07D498/18
  • 本发明提供了一种高效深度分离纯化子囊霉素的方法,包括以下步骤,将子囊霉素粗提取物进行溶解、过滤;将上述过滤后的子囊霉素溶液上样到装有均粒反相硅胶的层析柱中进行层析;用超纯水和有机溶剂按比例混合作为流动相对目标产物进行洗脱;分段收集目的峰值的溶液并直接通入等体积的有机溶剂进行萃取,对符合要求的组份液进行汇总。本发明用于子囊霉素的深度精纯,仅需一步层析纯化和萃取即可满足子囊霉素纯度大于99.4%,收率大于90.0%的要求,纯化收率高而稳定,同时本发明分离方法简单方便,可用于规模化生产,大大降低生产成本。
  • 一种替西罗莫司的纯化方法-201811582084.9
  • 王涛;李晓明;王庆林;王彬彬;孙益林 - 江苏卓和药业有限公司
  • 2018-12-24 - 2019-03-19 - C07D498/18
  • 本发明提供了一种替西罗莫司的纯化方法,包括以下步骤:S1:结构式如式(1)所示的替西罗莫司粗品经苄基保护反应得结构式如式(2)所示的替西罗莫司苄醚;S2:将步骤S1中制得的替西罗莫司苄醚经溶剂溶解重结晶得替西罗莫司苄醚晶体;S3:将步骤S2中制得的替西罗莫司苄醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物替西罗莫司。采用本发明所揭示的一种替西罗莫司的纯化方法通过简单的化学方法即可对替西罗莫司粗品进行纯化,简化了替西罗莫司的纯化工艺,产品稳定性好,适合于工业化量产。
  • 一种雷帕霉素的精制方法-201811582081.5
  • 王涛;李晓明;王庆林;王彬彬;孙益林 - 江苏卓和药业有限公司
  • 2018-12-24 - 2019-02-22 - C07D498/18
  • 本发明提供了一种雷帕霉素的精制方法,包括以下步骤:S1:结构式如式(1)所示的雷帕霉素粗品经硅醚保护反应得结构式如式(2)所示的雷帕霉素硅醚;S2:将步骤S1中制得的雷帕霉素硅醚经醇类溶剂溶解重结晶得雷帕霉素硅醚晶体;S3:将步骤S2中制得的雷帕霉素硅醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物雷帕霉素精品。采用本发明所揭示的一种雷帕霉素的精制方法所制得的雷帕霉素,通过简单的化学方法即可达到离交柱效果,周期短,且产品稳定性好。
  • 一种依维莫司的纯化方法-201811582104.2
  • 王涛;李晓明;王庆林;王彬彬;孙益林 - 江苏卓和药业有限公司
  • 2018-12-24 - 2019-02-22 - C07D498/18
  • 本发明提供了一种依维莫司的纯化方法,包括以下步骤:S1:结构式如式(1)所示的依维莫司粗品酯化反应得结构式如式(2)所示的依维莫司酯;S2:将步骤S1中制得的依维莫司酯经溶剂溶解重结晶得依维莫司酯晶体;S3:将步骤S2中制得的依维莫司酯晶体经水解试剂进行水解反应生成结构式如式(3)所示的目标产物依维莫司。采用本发明所揭示的一种依维莫司的纯化方法通过3步简单的化学方法即可对依维莫司粗品进行纯化,收率达到99.78%,简化了依维莫司的纯化工艺,产品稳定性好,适合于工业化量产。
  • 他克莫司化合物及其制备方法-201610410561.8
  • 诸敏;吴萍;吴文艺;纪立君;高庆峰 - 杭州中美华东制药有限公司
  • 2016-06-13 - 2019-02-19 - C07D498/18
  • 本发明涉及药物纯化技术领域,公开了一种高纯度他克莫司化合物及其制备方法。本发明将预处理过的他克莫司粗品经过含银离子聚合物树脂柱层析洗脱,洗脱液浓缩后进行重结晶,获得高纯度他克莫司。本发明提供的方法规模化生产操作简单,溶媒耗用量少,生产周期短,成本低,友好环境,经HPLC检测,他克莫司粗品中最难分离的子囊霉素和二氢他克莫司完全去除。他克莫司归一化纯度为99%以上,并且所获他克莫司晶体的粒度分布均匀、晶体内应力和堆密度小,其稳定性、流动性、分散性和溶解性均较好。提高了他克莫司的质量及用药安全。
  • 氟代烷基磺酸烷基酯的烷基化-201480035390.4
  • M·埃斯莫格鲁;G·维奇 - 诺华股份有限公司
  • 2014-06-18 - 2019-02-19 - C07D498/18
  • 本发明公开制备化合物的工艺,包括亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应,所述碱具有式NR1R2R3,其中R1和R2独立地是2‑甲基丙基或异丙基且R3是‑CH(R4)(R5),其中R4和R5是相同或不同的烷基,其任选连接形成环。本发明还涉及制备氟代烷基磺酸烷基酯的工艺。本发明进一步涉及碱在含氟代烷基磺酸烷基酯的化学反应中的应用。所述工艺和应用适合制备化合物、反应物或其中间体,特别适合制备API或反应物,例如依维莫司和用于其制备的反应物。
  • 一种高纯度坦罗莫司的制备方法-201410370625.7
  • 赵俊;张建义;蔡继兰;王易;范昌俊;高伟;周宇智 - 江苏奥赛康药业股份有限公司
  • 2014-07-30 - 2019-02-05 - C07D498/18
  • 本发明公开了一种式(I)所示的高纯度坦罗莫司,其HPLC纯度可达99.5%以上。本发明还提供了通过制备型高效液相色谱分离系统制备上述高纯度坦罗莫司的方法,包括不限次序地进行步骤:A)正相高效液相色谱和B)反相高效液相色谱分离,其中步骤A)固定相为硅球填料,流动相为乙酸乙酯60~100v/v%和正己烷或正庚烷40~0v/v%进行梯度洗脱;步骤B)固定相为C4、C6、C8或C18填料,流动相为乙腈和pH为3.5~6.0的水溶液进行梯度洗脱;系统温度为10~30℃。该方法工艺简单,对环境友好,可以制得高纯度、高质量的坦罗莫司。
  • 一种替西罗莫司的制备方法-201710359700.3
  • 张贵民;白文钦;黄传青;孙秀玲 - 鲁南制药集团股份有限公司
  • 2017-05-20 - 2018-12-07 - C07D498/18
  • 本发明提供一种替西罗莫司的制备方法。该制备方法包括:步骤1:在碱性条件下,2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧六环‑5‑羧酸溶解在溶剂中,常温下搅拌滴加2,4,6‑三氯苯甲酰氯的溶液,反应完成后,降温,加入雷帕霉素双保护化合物,然后滴加碱性溶液,反应得到偶联中间体。步骤2:偶联中间体溶解于溶剂中,降温,滴加无机酸溶液,脱保护得到替西罗莫司。本制备方法工艺简单、易操作,且反应收率高、副产物少,适合工业化生产。
  • 一种替西罗莫司的纯化方法-201710359716.4
  • 白文钦;黄传青;宋传玲 - 鲁南制药集团股份有限公司
  • 2017-05-20 - 2018-12-07 - C07D498/18
  • 本发明属于医药化工领域,具体公开了一种替西罗莫司的纯化方法。该方法包括以下步骤:将替西罗莫司粗品进行硅胶柱初步纯化;然后将上述所得替西罗莫司溶解于溶剂a中,活性炭脱色,过滤;滴加溶剂b,降温,搅拌析晶;过滤、洗涤,真空干燥得到替西罗莫司成品。通过该方法纯化的替西罗莫司纯度大于等于98.5%,最大单杂小于0.2%,该纯化方法工艺简单,适合工业化生产。
  • 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法-201810647430.0
  • 王云春;邓丽;许波文;谢天;吕游;鲍琴 - 国药集团川抗制药有限公司
  • 2018-06-15 - 2018-10-19 - C07D498/18
  • 本发明涉及制药工程领域,具体而言,涉及一种纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法。纯化依维莫司中间体的方法,包括以下步骤:在50‑100℃条件下,将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂、对依维莫司中间体溶解性较好的第二溶剂和依维莫司中间体混合后在20‑30℃条件下进行第一次析晶后再在0‑负5℃条件下进行第二次析晶。该方法通过利用依维莫司中间体在不同溶剂中以及不同温度条件下溶解度不同,继而能够快速将依维莫司中间体进行纯化,同时,防止依维莫司中间体分解产生杂质。同时,采用上述纯化方法大大的降低了有机溶剂的使用量,提高了工艺的可操作性,降低能耗、污染和成本。
  • 维生素B6关键中间体的制备方法-201810518145.9
  • 刘敏杰;詹平平 - 刘敏杰
  • 2018-05-28 - 2018-10-16 - C07D498/18
  • 本发明公开了一种维生素B6关键中间体的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:以2‑异腈基丙酸酯(Ⅱ)为底物,加入2‑烷基‑4,7‑二氢‑1,3‑二氧七环(Ⅲ),在100~160℃反应下8~20h,反应结束后,反应液经后处理得到所述的中间体(Ⅰ)。本发明所述的制备方法,一步得到化合物(Ⅰ),无需先得到中间体4‑甲基‑5‑烷氧基恶唑,反应条件温和,后处理操作简便,收率>80%,气相色谱纯度>90%,说明该一步反应的选择性较好,收率较高,可以应用于工业化生产。
  • 靶向抗癌新药X-76成盐化合物及其用途、制备方法-201810204341.9
  • 应加银;谢立君;黄捷;程元荣;陈晓明;余辉;郑从燊;李夸良 - 福建省微生物研究所
  • 2018-03-13 - 2018-09-04 - C07D498/18
  • 本发明提供了一种靶向抗癌新药X‑76成盐化合物及其用途、制备方法,靶向抗癌新药X‑76的分子式如式(1):所述靶向抗癌新药X‑76成盐化合物用于预防或治疗前列腺癌PC‑3、非小细胞肺癌A549、乳腺癌T47D、胰腺癌PANC‑1、胃癌MGC80‑3和食管癌ECA109;制备方法:将靶向抗癌新药X‑76和酸按摩尔比1:1分别溶解于有机溶剂中,再将酸溶液滴加到靶向抗癌新药X‑76成盐化合物的有机溶液中进行反应,温度为20~25℃,反应时间为1~4h,得到靶向抗癌新药X‑76成盐化合物。X‑76成盐化合物更易溶于水,改善药物的转运与代谢过程问题,提高生物利用度。
专利分类
×

专利文献下载

说明:

1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

3、专利数据每周两次同步更新,支持Adobe PDF格式;

4、内容包括专利技术的结构示意图流程工艺图技术构造图

5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升!欢迎使用!

请您登陆后,进行下载,点击【登陆】 【注册】

关于我们 寻求报道 投稿须知 广告合作 版权声明 网站地图 友情链接 企业标识 联系我们

钻瓜专利网在线咨询

400-8765-105周一至周五 9:00-18:00

咨询在线客服咨询在线客服
tel code back_top