[发明专利]用于增生性疾病的治疗的SRC激酶抑制剂和化学治疗剂的组合

摘要

本发明公开了用于治疗及预防增生性疾病的组合物及方法。

主权项

1.一种用于治疗包括癌症的增生性疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物类给药协同的、治疗有效量的(1)至少一种抗增生细胞毒药剂；及(2)式I化合物：其中Q为噻唑；Z为单键；X₁与X₂共同形成＝O；R₁为：(1)氢或R₆，其中，R₆为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，其中每一个基团为未被取代或被Z₁、Z₂及一个或多个Z₃基团取代；(2)-OH或-OR₆；(3)-SH或-SR₆；(4)-C(O)₂H、-C(O)_qR₆或-O-C(O)_qR₆，其中q为1或2；(5)-SO₃H或-S(O)_qR₆；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NR₇R₈；(10)-Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁；(11)-Z₄-N(R₁₂)-Z₅-R₆；(12)-P(O)(OR₆)₂；R₂为氢、R₆、-Z₄-R₆、或-Z₁₃-NR₇R₈；R₃为-Z₄-R₆，其中Z₄为单键，且R₆为未被取代或被Z₁、Z₂及一个或多个Z₃基团取代的杂芳基；R₄与R₅各自独立为：(1)氢或R₆；(2)-Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁；(3)-N(R₉)Z₄R₆；或(4)与其所连接的氮原子一起形成未被取代或被Z₁、Z₂及Z₃取代的3-至8-员饱和或不饱和杂环，该杂环任选稠和到苯环，该苯环本身未被取代被Z₁、Z₂及Z₃取代；R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁及R₁₂：(1)各自独立为氢或R₆；(2)R₇与R₈可一起为亚烷基、亚烯基或杂烷基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z₁、Z₂及Z₃取代；或(3)R₉、R₁₀及R₁₁中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z₁、Z₂及Z₃取代；R₁₃为：(1)氰基；(2)硝基；(3)-NH₂；(4)-NHO-烷基；(5)-OH；(6)-NHO-芳基；(7)-NHCOO-烷基；(8)-NHCOO-芳基；(9)-NHSO₂-烷基；(10)-NHSO₂-芳基；(11)芳基；(12)杂芳基；(13)-O-烷基；或(14)-O-芳基；R₁₄为：(1)-NO₂；(2)-COO-烷基；或(3)-COO-芳基；R₁₅为：(1)氢；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳烷基；或(5)环烷基；Z₁、Z₂及Z₃各自独立为：(1)氢或Z₆，其中Z₆为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；(ii)基团(i)，其本身被一个或多个相同或不同的基团(i)取代；或(iii)基团(i)或(ii)，其被Z₁、Z₂及Z₃定义中的下列(2)至(16)中的一个或多个基团取代；(2)-OH或-OZ₆；(3)-SH或-SZ₆；(4)-C(O)_qH、-C(O)_qZ₆或-O-C(O)_qZ₆；(5)-SO₃H、-S(O)_qZ₆；或S(O)_qN(Z₉)Z₆；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₇Z₈；(10)-Z₄-N(Z₉)-Z₅-NZ₇Z₈；(11)-Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-Z₆；(12)-Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-H；(13)氧代；(14)-O-C(O)-Z₆；(15)Z₁、Z₂及Z₃中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环；或(16)Z₁、Z₂及Z₃中的任意两者可一起为-O-(CH₂)_r-O-，其中r为1至5，以与其所连接的原子一起形成4-至8-员环；Z₄与Z₅各自独立为：(1)单键；(2)-Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-；(3)-Z₁₁C(O)-Z₁₂-；(4)-Z₁₁-C(S)-Z₁₂-；(5)-Z₁₁-O-Z₁₂-；(6)-Z₁₁-S-Z₁₂-；(7)-Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-；或(8)-Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-；Z₇、Z₈、Z₉及Z₁₀：(1)各自独立为氢或Z₆；(2)Z₇与Z₈、或Z₆与Z₁₀可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z₁、Z₂及Z₃取代；或(3)Z₇或Z₈与Z₉可一起为亚烷基或亚烯基，以与其连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z₁、Z₂及Z₃取代；Z₁₁与Z₁₂各自独立为：(1)单键；(2)亚烷基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；及Z13为：(1)单键；(2)-Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-；(3)-Z₁₁-C(O)-Z₁₂-；(4)-Z₁₁-C(S)-Z₁₂-；(5)-Z₁₁-O-Z₁₂-；(6)-Z₁₁-S-Z₁₂-；(7)-Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-；(8)-Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-；(9)-C(NR₁₃)-；(10)-C(CHR₁₄)-；或(11)-C(C(R₁₄)₂)-；条件为该化合物不为式(vii)的化合物：其中，R_3e为任选任选被卤素或烷基取代的吡啶基或嘧啶基；R₅₀与R₅₁各自独立为氢、卤素或烷基；R₅₂与R₅₃各自独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R₅₄与R₅₆各自独立为氢、卤素、烷基、硝基或氨基；R₅₅为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基或烷氧羰基；且n为0或1。