[发明专利]药用化合物

摘要

具有通式(I)和(II)的甾族化合物及其盐，其中s为一个等于1或2的整数，优选s＝2；b0＝0或1；A＝R－，其中R为一种甾族药物的残基，C和C1为两个二价基团。残基B和B1的前体应该满足在本说明书中报告的药理试验。

主权项

1.具有以下通式(I)和(II)的甾族化合物或它们的盐：A-(B)b0-C-N(O)s    (I)其中s为一个等于1或2的整数，优选s＝2；bo＝0或1；A＝R-，其中R为如下定义的甾族药物残基，B＝-TB-X2-TBI-其中  TB和TBI相同或不同；  当在前体甾族化合物中的反应官能团为-OH时TB＝(CO)；当在前体  甾族化合物中的反应官能团为-COOH时TB＝X；  X＝O、S、NR1C，R1C为H或具有1到5个碳原子的直链或支链烷  基，或自由价；  TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx具有0或1的值；前提是当txx＝0  时tx＝1，而当txx＝1时tx＝0；X如上定义；  X2为如下定义的二价桥键基团；C为二价-TC-Y-残基，其中  当tx＝0时TC＝(CO)，当txx＝0时TC＝X，X如上定义；Y为：其中：nIX为一个在0和3之间的整数，优选1；nIIX为一个在1和3之间的整数，优选1；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′，彼此相同或不同，为H或直链的或支链的C1-C4烷基；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′优选为H；Y3为至少含有一个氮原子的饱和的、不饱和的或芳香的杂环，所述环有5或6个原子；或Y为Y0，选自以下基团：亚烷氧基基团R′O，其中R′为直链或可能的支链C1-C20，优选含有1到6个碳原子；或为具有5到7个碳原子的亚环烷基，在该亚环烷基环上的一个或多个碳原子可以被杂原子所取代，所述环可具有R′型侧链，R′如上定义；或为其中n3为一个0到3的整数和n3′为一个1到3的整数；其中n3和n3′具有以上所述的含义；其中nf′为一个1到6的整数，优选1到4；其中R1f＝H、CH3和nf为一个1到6的整数，优选1到4；优选Y＝-Y0＝R′O-，其中R′如上定义；优选R′为C1-C6烷基；其中：其中TCI和TCII相同或不同，当在前体甾族化合物中的反应官能团为-OH时TCI＝(CO)；当在前体甾族化合物中的反应官能团为-COOH时TCI＝X；X如上定义；TCII＝(CO)tI或(X)tII，其中tI和tII具有0或1的值；前提是当tII＝0时tI＝1，而当tII＝1时tI＝0；X如上定义；Y′如上述Y的定义，但是具有三个自由价而不是两个，优选选自以下：基团，其中R′为C1-C20直链或支链，优选含有1到6个碳原子，或为具有5到7个碳原子、任选取代的饱和环；或为其中n3为一个0到3的整数和n3′为一个1到3的整数；其中n3和n3′具有以上所述的含义；其中所述碳原子之一的一个氢原子被自由价所取代；其中nf′为一个1到6的整数，优选1到4；其中所述碳原子之一的一个氢原子被自由价所取代；其中所述碳原子之一的一个氢原子被自由价所取代；其中R1f＝H、CH3而nf为一个1到6的整数，优选1到4；其中所述碳原子之一的一个氢原子被自由价所取代；优选其中R′为直链或支链C2-C4，在Y′中与-N(O)S基团共价连接的氧原子位于C1式指出的自由键的末端上；或如在式(I)中定义Y′＝Y0，而且具有三个自由价而不是2个；B1＝-TBII-X2a其中X2a为一个单价基团，当tI＝0时TBII＝(CO)，当tII＝0时TBII＝X，X如上定义；X2，二价基团，为满足试验4或试验5的对应的B前体：-TB-X2-TBI，在前体中TB和TBI自由价各为OZ、Z或所饱和，ZI和ZII相同或不相同并且具有如上定义的Z值，这取决于是否TB和/或TBI＝CO或X，与t、t′、tx和txx的值有关；当b0＝0时C的前体为-TC-Y-H类型，其中TC自由价为OZ、Z或所饱和，ZI和ZII如上定义，满足试验5；X2a单价基团为这样的基团，以使B1-TBII-X2a的对应前体满足试验4或试验5，前体中TBII自由价为OZ、Z或所饱和，ZI和ZII相同或不相同并且具有如上定义的Z值，这取决于是否TBII＝CO或X，与tI和tII的值有关；A＝R-具有以下结构：其中在通式中提及的CH基团的氢或CH2基团的两个氢的取代中，可能存在以下取代基：在1-2位：可以有一个双键；在2-3位：可以有以下取代基：在2位：可以有Cl、Br；在3位：可以有CO、-O-CH2-CH2-Cl、OH；在3-4位：可以有一个双键；在4-5位：可以有一个双键；在5-6位：可以有一个双键；在5-10位：可以有一个双键；在6位：可以有Cl、F、CH3、-CHO；在7位：可以有Cl、OH；在9位：可以有Cl、F；在11位：可以有OH、CO、Cl、CH3；在16位：可以有CH3、OH、＝CH2；在17位：可以有OH、CH3、OCO(O)ua(CH2)vaCH3、C≡CH或其中ua为一个等于0或1的整数，va为一个0到4的整数；在16-17位：可以有以下基团：R和R′，彼此相同或不同，可以为氢或1到4个碳原子的直链或支链的烷基，优选R＝R′＝CH3；R″为-(CO-L)t-(L)t2-(X0I)t1-其中t、t1和t2为彼此相同或不同的整数，等于0或1，前提是当t＝0，时t2＝1和当t＝1时t2＝0，并且当A不含有-OH基团时，t和t1，或t2和t1不能同时等于0；所述二价桥键基团L选自：(CR4R5)na(O)nb(CR4R5)n′a(CO)n′b(O)n″b(CO)n_b(CR4R5)n″a其中na、n′a和n″a彼此相等或不等，为等于0到6的整数，优选1-3；nb、n′b、n″b和n_b彼此相等或不等，为等于0或1的整数；R4和R5彼此相等或不等，选自H、1到5个碳原子的直链或支链烷基，优选1到3个；X0I为如上定义的X；而R1C为1到10个碳原子的直链或支链烷基，或等于X2I其中X2I等于OH、CH3、Cl、N(-CH2-CH3)2、SCH2F、SH或在试验4中，具有如上定义的饱和自由价的B或B1前体必须满足该试验，所述试验如下：这是一个分析测定，将10-4M浓度的B或B1的前体的甲醇溶液分批加入到DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由基)的甲醇溶液中进行所述测定；避光、在室温下保存该溶液30分钟后，在517nm波长读出试验溶液和仅含有与试验溶液相同量的DPPH的溶液的吸收度；然后通过下式的方法计算由所述前体引起的对DPPH产生残基的抑制百分率：            (1-AS/AC)×100其中AS和AC分别为含有试验化合物+DPPH的溶液和仅含有DPPH的溶液的吸收度的值；如果如上定义的抑制百分率高于或等于50％，B或B1前体化合物满足试验4；其中试验5为一个分析测定，通过以下步骤进行：将10-4M浓度的具有如上定义的饱和自由价的B或B1的前体的甲醇溶液或C＝-TC-Y-H的甲醇溶液等份加入到由2mM脱氧核糖水溶液与1mMFeII(NH4)2(SO4)2盐混合形成的溶液中，所述水为含有100mM磷酸盐缓冲液的水；在37℃将该溶液恒温保持一小时后，按照顺序加入等份的2.8％三氯乙酸水溶液和0.5M硫代巴比土酸，在100加热15分钟，然后在532nm读出该试验溶液的吸收度；通过下式的方法计算B或B1的前体或C＝-TC-Y-H引起的对由FeII产生残基的抑制百分率：                      (1-AS/AC)×100其中AS和AC分别为含有试验化合物和铁盐的溶液和仅含有铁盐的溶液的吸收度的值，当B或B1的前体或C＝-TC-Y-H的如上定义的抑制百分率高于或等于50％时，所述化合物满足试验5；前提是在式(I)化合物中，当bo＝0和C＝-TC-Y0-，其中Y0的自由价如上指出是饱和的，s＝1或2时，排除具有A＝R-的药物。