[发明专利]10－脱乙酰基－14β－羟基浆果赤霉素Ⅲ衍生物,其制备方法及含有它们的制剂

说明书

本发明涉及结构式1的10-脱乙酰基-14β-羟基浆果赤霉素III：其中X是＞C＝S，＞C＝NH或＞S＝O基团；OR₁可以是α或β取向的羟基，烷基甲硅烷氧基(优选三乙基甲硅烷氧基，O-TES)，二氯甲氧羰基；R₂是α或β取向的羟基，或Troc基，或者与碳原子相连形成酮基；R₃是结构式2的异丝氨酸残基：R₄是1-5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基；R₅是1-5个碳原子的烷基或链烯基，或芳基，或叔丁氧基。

已知的Paclitaxel(紫杉酚)是从紫杉属植物中提取的双萜，对不同类型的人类肿瘤有抗癌活性。它的临床应用还存在某些缺点，如心脏毒性和不良水溶性，这使得它的给药方式很复杂。另外，Paclitaxel会很快产生抗性。由于这些原因，这些年来针对合成与母体分子相比副作用低的新的Paclitaxel类似物进行了研究，并已取得一些进展。

现在人们已发现，具有上述结构式1的化合物，除了具有显著的细胞毒性和抗肿瘤活性外，没有上面所提到的Paclitaxel的缺点。

按照本发明，式1化合物是通过半合成得到的，从7-位和10-位羟基被保护的10-脱乙酰基-14β-羟基浆果赤霉素III开始，a)在吡啶中与硫光气反应，从而得到对应的1，14-硫代碳酸酯，(1，X＝＞C＝S)，或b)在叔碱存在下与亚硫酰氯反应(在这种情况下将得到1，14-亚硫酸酯)，(1，X＝＞S＝O)，或c)与溴化氰反应(在1，14位羟基转变为相应的醇锂之后)，为的是得到亚氨基碳酸酯(1，X＝＞C＝NH)。详细操作将在实施例中叙述，当然，本领域普通技术人员在进行操作时，在不背离本创造性发明保护范围的情况下，可对本发明进行多种熟知的变化。

按照文献中记载的Paclitaxel及其类似物的半合成，用合适的式2的活性异丝氨酸链将所得到的硫代碳酸酯，亚硫酸酯和亚氨基碳酸酯的C₁₃羟基酯化(参见，例如：EP-A 400,971；Fr.Dem.86，10400；E.Didier等人，四面体通讯35，2349(1994)；E.Didier等人，四面体通讯35，3063(1994))。优选将异丝氨酸链用于与结构式3相应的噁唑啉二羧酸活化形式：其中R₄和R₅的定义如上。

除了这种synton外，也可使用类似化合物，其中缩酮可用1，3-溴代丙酮，六氯丙酮，氯醛，或芳香醛代替，优选对-甲氧苯甲醛，或邻、对-二甲氧苯甲醛。噁唑烷羧酸与taxane syntons的酯化作用，以及随后保护基的消除可按照文献中记载的Paclitaxel及其类似物的合成方法来进行。

从14β-羟基10-脱氢浆果赤霉素III开始，可类似地得到其中R₂与C₁形成酮基的式1化合物。

在式1的化合物中，证明特别有活性的是：13-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯(5)，13-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯(6)，13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯III(7)；证明有活性和在水中溶解性不同的是在1，14羟基上有＞C＝NH基团或＞S＝O基团作为取代基的类似衍生物。化合物13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，1 4-亚氨基碳酸酯(8)，和13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯(9)的活性和耐药性优于现有技术中的化合物。

通过实例，将化合物5，8和9与Paclitaxel的细胞毒性数据进行对比，结果见下表。