[发明专利]10－脱乙酰基－14β－羟基浆果赤霉素Ⅲ衍生物,其制备方法及含有它们的制剂

权利要求书

1.结构式1的化合物：其中：X是＞C＝S，＞C＝NH或＞S＝O基团；OR₁可以是α或β取向的羟基，烷基甲硅烷氧基(优选三乙基甲硅烷氧基，O-TES)，二氯甲氧羰基；R₂是α或β取向的羟基，或Troc基，或者与碳原子相连形成酮基，R₃是结构式2的异丝氨酸残基R₄是1-5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基；R₅是1-5个碳原子的烷基或链烯基，或芳基，或叔丁氧基。

2.结构式1的化合物，选自：☆  7，10-二Troc-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III1，14-亚氨基碳酸酯；☆  7，10-二Troc-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯；☆  7-O-Tes-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯；☆  14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III7-O-Tes-1，14-硫代碳酸酯；☆  14β-羟基浆果赤霉素III7-O-Tes-1，14-硫代碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-氨基-2-羟基-3-异丁基丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-氨基-2-羟基-3-异丁基丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚氨基碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III 1，14-硫代碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-巴豆酰基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯；☆  7-O-Tes-10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-巴豆酰基-丙酰]10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯；☆  13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羟基-3-异丁烯基-丙酰]-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚氨基碳酸酯。

3.结构式1化合物的制备方法，包括下述步骤：I)7位和10位羟基(相应为7位羟基)被保护的10-脱乙酰基-14β-羟基浆果赤霉素III(相应为，10-脱氢-14β-羟基浆果赤霉素III)与：a)在吡啶中与硫光气反应，形成相应的1，14-硫代碳酸酯，或b)在叔碱存在下与亚硫酰氯反应形成相应的1，14-亚硫酸酯，或c)与丁基锂和溴化氰反应，形成相应的1，14-亚氨基碳酸酯；II)用活性异丝氨酸将所得中间产物的13位酯化；和III)最后去除对羟基的保护。

4.按照权利要求3的方法，其中13位的酯化是用其中R₄和R₅定义如上的结构式3的活性异丝氨酸：或是用相应的缩酮，1，3-溴代丙酮，六氯丙酮，氯醛，对-甲氧苯甲醛，或邻、对-二甲氧苯甲醛进行的。

5.具有抗肿瘤活性的药物组合物，其具有降低的心脏毒性，含有一种或多种结构式1化合物。

6.结构式1化合物用于制备具有降低的心脏毒性和抗肿瘤活性的药物组合物用途。