[发明专利]3，4-二苯基苯并二氢吡喃制备治疗或预防大脑退化性疾病的药物组合物的用途

说明书

                  发明领域

本发明涉及通式I的化合物对患有大脑退化性疾病例如阿尔茨海默疾病的患者的治疗及其预防的用途。本发明也包括了含有该化合物的药物组合物和使用该化合物及其药物组合物的方法。

                  发明背景

在给神经系统的疾病分类中，通常把其中的一组定义为退化性，其特征在于基本未知原因的逐渐发展的渐进性神经死亡。这些疾病的识别依赖于排除这些可能因素如感染，代谢紊乱和中毒。归于退化性类的大部分疾病是基因性的。但是，在给定族的分离性例子也偶尔出现其他疾病。退化性疾病的分类不能以病因学或发病机理的任何精确知识为准；把它们进一步细分为单独症状是根据大量神经病理和临床领域为主的描述性标准。许多退化性神经系统疾病的进程不受治疗方法的影响。

因为阿尔茨海默疾病(AD)的频繁发作和毁坏性，它可能是所有退化性疾病中最重要的。AD是一种临床特征为逐渐丧失记忆、认知、推理、判断和感情能力并逐渐导致明显的意识退化而最终死亡的退化性大脑疾病。AD是年龄较大的人渐进性意识丧失(痴呆)的最普遍的原因并且认为它在美国最常规治疗死亡中占第四位。目前估计在美国这种疾病影响了两到三百万人。迄今为止，包括AD的许多退化性神经系统疾病的进程不受任何治疗方法的影响。

显著的病理特征是大脑皮层神经细胞的死亡和消失。这最后导致了大范围的脑回萎缩，特别是在额、顶骨和内侧的颞部区。对该疾病来说两种显微病灶是显著的。阿尔茨海默最早描述的第一种是由环、卷或纠缠的团块形式的神经内累积的丝状物构成的且称作阿尔茨海默神经原纤维紊乱。目前正在积极研究它们的具体性质，但是神经病理证据极大地表明这些淀粉样蛋白性的原纤维团块在引起神经死亡方面起重要作用。AD特征的第二种病理组织学变化是存在增厚的神经突起轴突和树突的皮层内束。

好几方面的证据表明特别是淀粉样基因蛋白、β-淀粉样蛋白(βAP)的渐进性大脑沉淀在AD的发病机理中起关键作用并且几年或几十年后能出现识别症状(Selkoe DJ，Neuron6：487，1991)。最近已经表明βAP是从生长在细胞培养基中的神经细胞中释放的并且存在于正常个体和AD患者的脑脊液(CSF)中(Seubert等，Nature359：325，1992)中。

生物化学研究表明合成乙酰胆碱所需要的关键酶乙酰胆碱转化酶在AD中大脑皮层中下降了。新皮层胆碱能的神经支配的主要来源是位于前脑的基底部分刚好在纹状体、迈内特的核基底下的一组神经元。该核是主要神经元损失和经常性阿尔茨海默神经成纤维紊乱的部位。这样，胆碱能传导的损害在这种疾病的临床表现中占一部分。但是，用类胆碱作用剂所尝试的治疗大多数都不成功。相反，最近的研究表明雌激素通过刺激胆碱乙酰转化酶影响胆碱能的功能(Kaufman H等，Brain Res453：389，1988)并且雌激素也增加了下丘脑烟酸乙酰胆碱受体的结合部位(Morley BJ等，Brain Res278：262，1983)。而且这也表明低剂量的雌激素替代疗法对AD可能具有一种有益的作用(Okura T等，Menopause 1：125，1994)。

尽管如此，雌激素对鼠的作用显示出了性别差异：雌二醇给药增加了经过卵巢切除术的雌性核中胆碱乙酰转化酶的活性，但是对阉割的雄性鼠有一种减弱的作用或没有作用(Luine VN&McEwen BS，Neuroendocrinology 36：36：475，1983)。而且，还存在显著的雌激素替代疗法的副作用，最令人不安的是已确立的与子宫内膜癌和乳腺癌的联系。肿瘤的发病率是与剂量和过程皆有关。

通过伴随雌激素使用孕酮已经实现了避免癌症危险。但是这种组合引起了月经复发，这对许多妇女来说是不可接受的。另外一种缺点是至今没有完全测定出孕酮的长期作用。

在本领域中仍需要用于治疗或预防退化性大脑疾病包括阿尔茨海默疾病的化合物和方法。还需要没有不需要的雌激素副作用的组合物。