[发明专利]治疗脑血管障碍伴随的精神障碍的药物

说明书

本发明涉及用于治疗脑血管障碍伴随的精神障碍的新的治疗剂。

在脑血管疾病例如脑梗塞(脑血栓形成和脑栓塞)和脑出血时，会出现大脑局部缺血的情况，这导致大脑器质性障碍或机能障碍例如神经细胞脱落、脑室扩张等。因此，患有脑血管疾病的病人，会出现智能下降例如记忆和记忆力减退或各种精神障碍例如情绪障碍、自发性(spontaneity)降低和问题行为。

尽管脑血管疾病导致精神障碍的机理尚不清楚，但据认为由于大脑内5-羟色胺和多巴胺神经机能异常可能会导致精神障碍。下列事实是已知的：局部缺血能引起5-羟色胺或多巴胺的释放增加或在大脑内其含量降低(Chang等人，J.Neurochem.，60，1483，1993；Luthman等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，41，231，1991)；接受这些神经递质和控制神经传导的蛋白质(受体)增加或减少(Robinson和Starkstein，J.，Geriatr.Psychiatry，22，1，1989；Bracha等人，Biol.Psychiatry，25，265，1989；Nagasawa等人，J.Neorosci.Res.，33，485，1992)等。由于人们通常所知的中枢神经系统5-羟色胺和多巴胺在情绪和精神机能的发展方面均具有重要的作用，该系统的机能障碍似乎与脑血管疾病相关的精神障碍的发展有关。

对于与脑血管疾病相关的精神障碍的化学治疗，已应用多巴胺-2阻断剂(一种典型的精神抑制药)进行了研究，表明该药物在某种程度上对问题行为有效，但在某些情况下会使情绪障碍、自发性降低等恶化。因此该药物可能不是一个令人满意的治疗剂。

本发明人在为开发改善或治疗各种精神障碍的方法进行了广泛的研究后发现，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物对脑血管障碍伴随的精神障碍能显示出特别显著的治疗作用。基于此发现而完成了本发明。

也就是说，本发明提供用于脑血管障碍伴随的精神障碍的治疗剂，它包含能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物作为活性成分。

预期可用本发明的治疗剂改善或治愈的精神障碍包括问题行为，例如攻击性行为、精神兴奋、神游、谵妄、幻觉、妄想等在脑梗塞例如脑血栓形成和脑栓塞和脑出血的病人中所能见到的问题行为；情绪异常，例如焦虑、情绪紧张、心境抑郁、感情冲动、烦燥、表情呆板、情绪不好等；以及自发性降低，例如积极性减低、欲求表现减少、活动的积极性降低、家务劳动、娱乐和消遗的兴趣减少等。

按照本发明，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物包括下列化合物，但不限于这些：

具有以下化学式的SM-9018，N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-顺-环己烷二甲酰亚胺盐酸盐：此化合物披露于Japan.J.Pharmacol.53，321-329(1990)；和日本专利公开(KOKAI)第123179/1987号。

具有以下化学式的Risperidone，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮：此化合物披露于Drug Data Report 1987，9(11)，916；和日本专利公开第221186/1986号。

具有以下化学式的盐酸Ziprasidone(CP-88059-01)，5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯二氢吲哚-2-酮盐酸盐：此化合物披露于Drug Data Report 1993，15(11)，1000；和日本专利公开第301861/1988号。

具有以下化学式的Ocaperidoae(R-79598)，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮：此化合物披露于Drug Data Report 1990，12(8)，605；和日本专利公开第234882/1992号。

具有以下化学式的Org-5222，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]噁庚英并(4，5-c)吡咯马来酸盐(1∶1)：此化合物披露于Drug Data Report 1991，13(8)，641；和日本专利公开第2465/1978号。