[发明专利]经皮肤给药的药膏

说明书

                           发明背景

1.本发明的范围

本发明涉及一种经过皮肤或粘膜连续传递一定量油溶性药物的药膏更具体地，本发明涉及一种通过皮肤作用的膏药，一种具有2个或更多活性粘性层的多层片，每个上面所说的粘性层含有药物和一种粘性树脂，其中所说的粘性层不含水分，有不同的吸水力，主要是含己二醇作为穿透增强剂。

2.现有技术的描述

最近药物传输系统的发展，特别是经皮肤用药的对药品工业领域的发展作出了贡献。发展药物传输系统的主要目的是为了提高用药的效率，安全性以及容易使用。经皮肤用药的方法比传统的口服用药具有很多优点。例如，对于口服用药的情况，很大一部分药物在到达目标部位显示出功效之前在肝脏内经新陈代谢被分解(“首先通过效应”)。还有，口服用药有另外一些问题，例如在活体内吸收不连续，在短的生命期内对药物的频繁服用。除了这些之外，还有对于不经肠道进入体内用药的情况，例如注射，诸如注射部位的疼痛或可能引起感染的缺点，都已经有过报导。为了避免由这些口服或不经肠道进入体内用药引发的问题，对经皮肤的传递系统已经进行了积极的研究，并取得很大进展。经皮肤的传递系统药物的代表性例子有硝化甘油，雌二醇，莨菪胺，氯压定，尼古丁等。

经皮肤的传递系统具有使用简单，活性药物可以被连续吸收到活体内，一经发现有不良反应就能停用等优点。但是，它也有缺点，即不能很容易通过皮肤传递有效数量的活性组分或药物。

因此，为了在预定时间内通过预定量的活性组分，来达到在活体内满意的药物活性，有人建议增加经皮肤的传递系统的粘性层中活性组分的浓度。但是，这种尝试有一个局限，因为同病原体和有毒物质的侵入一样，人类皮肤对活性组分的通过成为一个屏障，而且，活性组分的通过是一个限速步骤。

另一种增强活性组分通过的途径是增加传递系统与皮肤接触的表面积。但是，这种途径也有缺点，即经皮肤的传递系统以乳剂，软膏，或涂霜的形式制备，会污染衣物，以膏药的形式制备，则会造成因尺寸的增加致使生产费用增加，而且涂药膏的表面移动不便，或者膏药对皮肤的粘性不好。

还有，对于经皮肤的传递系统，还可能会引起副作用，例如在用药的皮肤部位上有红斑或水肿。这对于有慢性和多发疾病的患者来说，就是一个更严重的问题。对于这种情况，由药物引起的初级的刺激和致敏作用，对经皮肤的传递系统的应用就成为一个主要限制因素。事实上，大约20-30％的已商品化的产品对皮肤都有副作用。

为了避免这些与传统的经皮肤的传递系统伴随的问题，需要一种小型化的系统，增加系统的灵活性，及加强药物进入皮肤的吸收。

依照这些情况，本专利申请对于经皮肤的用药方法发展了一种膏药的改进结构。该结构适合于油溶性药物的经皮肤的传递，能长时间维持其活性，并且减少对皮肤的刺激以及提高药膏对皮肤的粘性(USSN08/186，925，于1994年1月27日申请)。USSN08/186，925公开了一个经皮肤用药的膏药，这种膏药包含一个防水的支持层；一个衬垫；还有在二者之间的有2到5个粘性层的多层片，每个上面所说的粘性层含有油溶性药物、粘性树脂和穿透增强剂，这里的每个粘性层不含水分，并且具有不同的吸水力，在与皮肤接触的最低层具有最低的吸水力，与支持层接触的最上层具有最高的吸水力。

通过组成一个膏药的粘性层形式，该膏药含有药物，是多层片的形式，每个层具有不同的吸水力，当含在与皮肤接触的最低层中的药物穿透进入皮肤时，含在上端层的药物就迁移到最低层，此时从皮肤挥发出来的水分与可溶于水的物质迁移到上端层去，因此最低层中的药物含量可以被稳定地控制。

因此，就可以实现在一段长的时间内，释放恒定数量的药物。而且，从皮肤挥发出进入最低层的水分迁移到上端层中，从而可以有效地防止膏药对皮肤粘性的减弱或对皮肤的刺激。

基于此种类型结构，本发明的发明人研究了药物穿透进入皮肤的不同的穿透增强剂和增强剂物化性质(例如亲水性和疏水性)对其与其加入的粘性层中其它组分的混溶性方面的影响。

在USSN08/186，925中公开的经皮肤用药的膏药使用了丙烯酸树脂作为粘性树脂，并且通过改变丙烯酸单体的数量来控制每个粘性层上的吸水力药物的溶解性。因此，对于这种多层片类型的膏药，穿透增强剂最重要的前提条件是：不管各粘性层中丙烯酸单体组成有何不同，要有能够把药物稳定地穿透过皮肤或每个粘性层的能力，以及与丙烯酸树脂有良好的混溶性。