[发明专利]口服雷怕霉素制剂

说明书

本发明涉及含雷怕霉素或其可药用盐的制剂，该制剂适于口服给药，用于引起免疫抑制以及治疗移植排斥、宿主对抗移植物疾病、自免疫疾病、炎症、实体瘤、真菌感染、成熟T-细胞白血病/淋巴瘤和过度增生性血管疾病。

雷怕霉素是由吸水链霉菌（Streptomyces    hygroscopicus）产生的大环内酯抗菌素，首次发现其活性是作为杀真菌剂。它对于真菌如白色念珠菌和石膏样小孢子菌的生长有不利影响。美国专利3，929，992（1975年12月30日授予Surendra    Sehgal等人）描述了雷怕霉素、其制备及其抗菌活性。1977年，Martel，R.R.等人在Canadian    Journal    of    Physiological    Pharmacology，55，48-51（1977）中报道了雷怕霉素对实验过敏性脑炎和辅助关节炎的免疫抑制性质。1989年Calne，R.Y.等人在Lancet（1989，No.2，p.227）中，以及Meiser，B.M.在Medicinal    Science    Research（1989，No.17，P.609-10）中分别报道了雷怕霉素抑制体内同种移植物移植排斥的效力。其后许多论文描述了雷怕霉素的免疫抑制和排斥抑制性质，并且已经开始了对使用雷怕霉素抑制人体移植排斥的临床研究。

已发现单独使用雷怕霉素（US    4，885，171）或将其与溶链菌（US    4，401，653）结合显示出抗肿瘤活性。R.Martel等人[Can.J.Physiol    Pharmacol.55，48（1977）]公开了雷怕霉素在实验过敏性脑脊髓炎模型、多种硬化模型中;在佐剂关节炎模型、类风湿关节炎模型中是有效的;并且雷怕霉素有效地抑制IgE样抗体形成。

在FASEB    3（3411（1989））中已经公开了雷怕霉素的免疫抑制作用。环孢菌素    A和FK-506（其他的大环分子）也表明是有效的免疫抑制剂，因而适用于预防移植排斥[FASEB    3，3411（1989）;FASEB    3，5256（1989）;R.Y.Calne等人，Lancet    1183（1978）;和US    5，100，899]。

雷怕霉素还表明适用于预防或治疗全身红斑狼疮[US    5，078，999]、肺炎[US    5，080，899]、胰岛素依赖性糖尿病[Fifth    Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121（摘要）（1990）]、以及平滑肌细胞增殖和血管损伤后内膜增厚[Morris，R.J.Heart    Lung    Transplant    11（pt.2）：197（1992）]。

雷怕霉素的一和二酰化衍生物（在28和43位酰化）已表明适于用作抗真菌剂（US    4，316，885），并且可用于制备雷怕霉素的水溶性前药（US    4，650，803）。近来，有关雷怕霉素的位置编码惯例已经改变;因此根据化学文摘的命名法，上述酯应该在31-和42-位。US    5，118，678公开了雷怕霉素的氨基甲酸酯适于用作免疫抑制剂、抗炎药、杀真菌剂和抗肿瘤剂。US    5，100，883公开了雷怕霉素的氟化酯。US    5，118，677公开了雷怕霉素的酰胺酯。US    5，130，307公开了雷怕霉素的氨基酯。US    5，117，203公开了雷怕霉素的磺酸酯和氨基磺酸酯。US    5，194，447公开了雷怕霉素的磺酰氨基甲酸酯。

US    5，100，899（Calne）公开了用雷怕霉素及其衍生物和前药抑制哺乳动物移植排斥的方法。所列出的与雷怕霉素一起使用的其他化疗剂是硫唑嘌呤、皮质类甾醇、环孢烯（cyclosporen）（和环孢菌素A）以及FK-506，或其任意结合。