[发明专利]咪唑－5－羧酸衍生物的新的缩醛酯的制备方法

说明书

本发明涉及具有新的治疗用途的咪唑-5-羧酸的缩醛酯及其盐的制备方法。

已知有许多化合物可用于治疗因血管紧张素II引起的高血压症。

一个已知的血管紧张素II受体拮抗剂DuP753(2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(((2′-1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基)咪唑)例如叙述于Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，P.C.Wong et al.，1990，Vol.225，pp.211-217。然而DuP753体内用药后转变成非竞争性代谢物EXP3174(2-正丁基-4-氯-1-((2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基咪唑-5-羧酸)，它在很大程度上起着DuP753的长效作用。不过，非竞争性拮抗剂的缺点是它们不可逆地结合于受体上，引起细胞结构的改变。

EP-A1-0253310特别公布了式I′的具有血管紧张素II受体阻断作用的咪唑羧酸式中R₁为有1-6个碳原子的直链烷基，R₂可为氢，氯，溴，碘或CF₃，这些化合物的特征是有很强的作用。这些化合物静脉用药后显示优良的降压作用。缺点是口服只吸收一部分，因而作用强度较低，或者必须用较大的剂量。

本发明的目的是寻找纯竞争性的拮抗剂，口服用药时吸收度比通式I′的羧酸好数倍，因而活性比式I′化合物高，并且在经过小肠吸收到血液中后，又以游离羧酸形式存在。按照本发明的缩醛酯和酯类现在意外地可以达到此目的。

因此，本发明涉及通式I的新化合物，优选的化合物是那些R₁为丁基，R₂为氢，R₃为乙基的化合物。

本发明涉及式I的新化合物及其药用盐的制备方法，式中R₁为具有1-6个碳原子的直链烷基，R₂为氢，氯，碘和CF₃，R₃为C₁-C₁₀-烷基，C₃-C₇-环烷基或苄基。该方法包括：步骤a)将式II化合物与式III化合物反应，式II中R₁、R₂和R₃的含义与前述同，式III中X指氯、溴或碘，-指三苯甲基保护基。反应生成的式IV化合物(R₁，R₂、R₃和-的含义同前)与低碳脂肪醇共热；步骤b)将得到的式I化合物因无定形性质，通常不会结晶，用无机或有机碱转变成药用结晶性盐，

按照本发明的反应，步骤a)最好是把通式II和III的化合物溶于对该反应呈惰性的无水有机溶剂中在有一当量的固体碳酸钾存在下加热，所述溶剂例如用乙醚，二噁烷，THF，丙酮，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。最有利的反应温度是20-100℃，基于此的反应时间是0.5-20秒。

下一步b)步骤是由得到的通式IV的化合物中除掉三苯甲基保护基-S，为此，将其于低碳脂肪醇中加热沸腾，例如甲醇或乙醇，在这种情况下反应时间是5分钟-10小时。在b)步反应得到的通式I的化合物可与无机和有机碱按常规方法转变成药用药。盐的生成例如可将式I的该化合物溶解于适宜的溶剂中，例如水，低碳脂肪醇，THF，二噁烷，苯，CH₂Cl₂，CHCl₃，乙醚，DMF或DMSO，向其中加入一当量的所用的碱，充分混合，盐完全生成生，真空除去溶剂。分离出盐后可随意重结晶。

药用盐例如可以是金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐。其它的药用盐例如是容易结晶的铵盐。后者可由氨或有机胺生成，例如单-，双-或三-低碳(烷基，环烷基或羟烷基)胺，低碳亚烷基二胺或(羟基-低碳烷基或芳基-低碳烷基)胺，例如甲胺，二乙胺，三乙胺，二环己胺，三乙醇胺，乙二胺，三羟甲基氨基甲烷，氢氧化苄基三甲铵等等。

通式II化合物可由式V(式中R₁和R₂的含义同前)按下面的反应程式的化学方法制备，这对熟悉本领域的人是皆知的和常规的方法。

通式III和V的化合物在文献中是已知的(D.J.Carini等，EP O324337，1989)。