[发明专利]含乳糖酶干酵母制剂的制备方法

说明书

本发明属于生化药物制剂的制备工艺，涉及一种含药乳糖酶等双糖酶类干酵母制剂的制备方法。

亚洲和非洲人种可因消化道乳糖酶分泌不足而致乳糖消化不良，造成食用乳品后出现消化道症状（胀气、腹痛、腹泻等），即称为“乳糖不耐受症”（LACtose  intoberAnce）。我国汉族人中调查结果表明，80%以上成人都有不同程度的乳糖酶缺陷，婴幼儿中也高达70%。为解决这一问题，对有症状的患者在使用乳品时口服由微生物来源的乳糖酶作替补以助消化是一种可行的办法。除乳糖不耐受之外，人体（尤其是婴幼儿）还可因细菌性肠炎致使肠粘膜损伤继发引起包括乳糖酶在内的双糖酶类（麦芽糖酶和蔗糖酶等）分泌不足，造成长期消化不良。对此也可用外源性的双糖酶类制剂作替补治疗。但是，解决上述问题的难点是以往未有一种安全高产的微生物酶来源以及合适的可耐消化道破坏的口服酶制剂。国外曾将酵母诱导产生乳糖酶后，经提取将其制成散剂、溶液剂（特开昭51  54081;特开昭51  9783;EP74，237  1983）。其缺点是这类制剂口服时易被胃酸及胃肠道蛋白酶破坏，且乳糖酶的提取分离方法亦较为复杂。市售酵母片中的双糖酶在胃肠道亦极易被破坏，几乎不能发挥药理作用。

为解决上述问题，本发明提出了将含乳糖酶等双糖酶的酵母直接制成颗粒剂型的方法。由于采用半透性材料和疏水性材料作为包膜材料，这种含酶酵母在服用后能有效地保护所含的双糖酶不被胃酸和胃肠道蛋白酶所破坏。

酵母是一类能产生双糖酶的食用微生物，蔗糖酶和麦芽糖酶在酵母中天然存在，某些酵母菌株经诱导还能产生乳糖酶。将含乳糖酶等双糖酶的酵母冰冻干燥。使酶保留在酵母细胞内并维持较高活性。然后将干酵母混悬于半透性材料溶液中通过低温喷雾法包上一层半透性薄膜，以防止进入消化道后内含的酶被胰蛋白酶分解。将如此得到的包膜酵母颗粒压片，并复包能阻挡胃酸透入的肠溶衣制成肠溶片剂。

亦可直接在半透性成膜材料中添加能阻挡氢离子透入的疏水成份制成包膜酵母颗粒。这样的制剂在胃中能阻挡氢离子透入破坏双糖酶，在肠中溶去疏水成份后起到半透性材料包衣的酵母双糖酶功能。

除酵母外，上述方法完全适用于其他含药用酶微生物制剂的制备。使用本法制备的含药用酶微生物制剂同样具有肠道保护性能，并兼有抗胃酸渗入性能。

本发明的优点是免去了从酵母中提取双糖酶的复杂工艺，保护酵母中所含双糖酶的生物活性，使其在胃肠道不被破坏，充分发挥药理作用，且可利用酵母中的微量元素和维生素。

本工艺具体程序如下：

一、酵母的培养和诱导产酶：按常规方法进行，离心或过滤收获的活酵母立即速冻並作冰冻干燥。所获干酵母应作酶活性测定和含水量测定。

二、半透性材料（含疏水成份）包裹含酶干酵母：采用纤维素脂类（硝酸纤维素或醋酸纤维素或乙基纤维素）作为半透性膜材料;采用高融点脂类（乌桕油、蜂蜡、硬酯酸等）作为疏水性材料。制备时将冻干酵母混悬在含半透性材料和疏水性材料的有机溶剂中，于较低温度（＜50℃）喷雾蒸发溶剂一次干燥成颗粒。所得产物的粒度直径小于100微米，膜厚度小于0.5微米。控制溶剂和溶质比例及酵母浓度的方法可调节膜的厚度、通透性和阻酸性能。

三、含酶干酵母颗粒制成肠溶片剂：按常规压片和包衣方法进行。包衣材料为肠溶材料：邻苯二甲酸醋酸纤维素、虫胶或玉米朊等。