[发明专利]光学活性α-取代苄胺的不对称合成

说明书

本发明涉及光学活性α-取代苄胺的不对称合成方法，属有机合成技术领域。

光学活性胺类化合物是有机化学中一类重要的化合物，它被广泛地用作手性拆分剂，拆分有机酸类。而且，它是有机合成工业、医药工业、香料工业等的重要中间体。

过去，人们一般通过拆分消旋体而得到光学活性胺类（《美国化学会志》1951年5783页），但拆分法费时，操作繁杂，收率低，同时要用大量手性拆分剂，导致成本高。近十多年来，人们都在企图寻找一种不对称合成方法来合成一种单一构型的光学活性胺类化合物。1977年德国科学家霍纳（Horner）等在《利比锡化学年报》1365页报导了用一系列手性季胺盐诱导电化学还原西夫碱来制备光学活性胺，其光学产率0～12.8%。另一较成功的方法是哈奇里斯（Hutchins）等在1987年美国《有机化学杂志》702页报导了采用手性氢化试剂还原二苯基膦酰亚胺[R₁R₂C＝N-OP（C₆H₅）₂]，再经酸水解得到光学产率为1～100%的光学活性胺类。虽然，哈奇里斯的还原法都得到了一些光学纯度较高的产物，但是制备不同的胺，就要用不同的底物（二苯基膦酰亚胺）。它们制备复杂;同时，不同的底物的立体选择性差别也较大。1987年，蒋跃忠等在《合成通讯》（Synth Commu）1545页以（+）-樟脑与苄胺缩合产物樟脑酮亚胺为手性模板，合成了0～90%的光学产率的光学活性α-取代苄胺。该方法较还原法操作简单，利用同一手性模板（也就是反应底物），通过变换不同的烷基化试剂，便可得到不同的α-取代苄胺，但该手性模板随着烷基化试剂的不同，立体选择性的差异也较大。有些基团，如环己基，光学产率仅为29%，甲基则光学产率几乎为零。同时光学纯（-）-樟脑不易得到，就难以合成（S）-α-取代苄胺。

本发明合成的光学活性α-取代苄胺，光学产率高达93.9～99.9%，且光学产率不随烷基化试剂不同而不同。比传统的拆分法省时，操作简单。

本发明的目的是采用（+）-或（-）-2-羟基蒎烷酮-3（以下简称为羟基蒎烷酮）与苄胺的缩合产物，N-苄基-2-羟基蒎烷酮-3-亚胺（以下简 称羟基蒎烷酮亚胺）为手性模板，通过不对称烷基化反应，高选择性地合成光学活性α-取代苄胺。

本发明的目的是这样实现的：以羟基蒎烷酮与苄胺的缩合产物羟基蒎烷酮亚胺为手性模板，再经去质子化、不对称烷基化，与羟胺反应得光学活性α-取代苄胺，其反应式为：

（见第5页下图）

其中：X＝氯，溴，碘;

R′＝1～6个碳的脂肪族烷基，甲氧基，氯，溴，碘，羟基，硝基;

R＝1～6个碳的脂肪族烷基，环己基，环戊基，苄基，间甲氧基苄基，对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基等。

以上反应的具体实施步骤由以下三步组成：

（1）在反应瓶中，加入（+）或（-）-羟基蒎烷酮，苄胺，其摩尔比为1∶1～3，再加入三氟化硼乙醚溶液（1～5ml/mol羟基蒎烷酮）及溶液（苯或甲苯，已经3A或5A分子筛干燥，1500～3000ml/mol羟基蒎烷酮）。装上Cope去水装置，用氮气保护，升温回流7～16小时，旋转蒸发去溶剂，减压蒸馏得微黄色液体羟基蒎烷酮亚胺。

（2）在长颈反应瓶中加入羟基蒎烷酮亚胺的四氢呋喃溶液，干冰浴冷却至-78℃，氮气保护，搅拌下加入丁基锂正己烷溶液（2-4mol/mol羟基蒎烷酮亚胺），在-78℃下搅拌0.5～6小时，然后加入卤代烷的四氢呋喃溶液（1-4mol/mol羟基蒎烷酮亚胺），然后在-78℃搅拌10～100小时，反应用薄层色谱控制（展开剂：醋酸乙酯与石油醚体积比为1∶2～10）。反应完毕后加入饱和氯化铵水溶液，升至室温，反应液用苯提取4次，提取液经饱和和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸去溶剂，得浅黄色油状物，再经柱色谱分离（硅胶H，10～40μ为吸附剂，展开剂：醋酸乙酯与石油醚体积比为1∶2～10）得到羟基蒎烷酮亚胺的烷基化产物。