[其他]用作支气管扩张药的二吡唑类化合物

说明书

本发明是指一组各种甲基化的和各种氢化的苯并二吡唑类、环庚烷并二吡唑类和环戊烷并二吡唑类化合物。本发明尤其是指具有下列通式（Ⅰ）的一组化合物：

其中R₁、R₂、R₃和R₄分别为氢或甲基，且R₁和R₃位于它们各自所处环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳相连;虚综表明存在两个共轭双键，该双键的特定位置可由R₁或R₃取代基的位置来决定;Z为-CH＝CH-或-〔CnH_（2n-q）（CH₃）q〕-，其中n为1、2或3;q为0、1或2;及CnH_（2n-q）为一直链亚烷基。直链亚烷基是指一种在两个游离价之间不含侧链的亚烷基，这种亚烷基尤其可以亚甲基、亚乙基和1，3-亚丙基为特例。这些亚烷基可用前面提及的（CH₃）q基团取代。本发明进一步包括前述化合物的可供药用的酸的加成盐。

前述化合物与可供药用的酸生成的酸加成盐与本发明目的胺类化合物是等效的。这些盐类的例子有与无机酸生成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等;与有机羧酸生成的盐，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、萃果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苦杏仁酸等;以及与有机磺酸例如甲基磺酸和对-甲苯磺酸生成的盐。

本发明较好的具体化合物2为-（CH₂）n-的那些化合物，其中n为1、2或3。在这组化合物中，最好的化合物是Z为-CH₂-CH₂-的那些化合物。在这组化合物中最好的是具有下列通式（Ⅱ）的化合物：

其中各个R基团如上述定义。本发明还有其它较好的具体例子是Z为-CH＝CH-的那些化合物。

本发明化合物可通过式（Ⅲ）所示的肼与式（Ⅳ）所示的1，3-二酮进行反应制取。

其中R₁为氢或甲基，

其中R₂和R₄分别为氢或甲基及R₃为氢、甲基或苄基，同时R₃位于吡唑环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳相连;虚线表明存在两个共轭双键，该双键的特定位置是由R₃取代基的位置决定的;Z′为-〔CnH_（2n-q）（CH₃）q〕-，其中n为1、2或3和q为0、1或2。该反应可在一种惰性溶剂例如醇中加热进行，用甲醇较好。当R₃为苄基时，将该产物在液氨中用钠处理得R₃为氢的相应产物。当R₁或R₃为氢时，可进一步将产物在一种惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得R₁或R₃为甲基的相应化合物。当该反应得到在所述环中的任一氮原子被取代的混合产物时，可用重结晶或层折方法将得到的混合物分离。当Z′为-CH₂CH₂-时，该产物可进一步用钯炭催化剂脱氢得Z为-CH＝CH-的产物。

当起始原料肼中的R₁是甲基时，该反应可得到单一的产物，可得在新生成的（吡唑）环中的任一氮原子上有甲基取代的两个产物的混合物。在得到这样一种混合物时，可通过标准的操作程序例如重结晶或层折得纯的各别化合物。

上面指出的起始原料二酮容易烯醇化，例如当R₂为氢时，基团可以另一种羟亚甲基形式（HOCH＝）存在，而这种羟亚甲基形式也许是比较好的。

上面用作起始原料的吡唑并1，3-二酮类化合物的制备可用下列反应式概括：