[其他]吡啶甲基烷(芳)基酮的制备方法

说明书

本发明属于对仅含成环氮的杂环化合物的2、3或4位的取代甲基进行酰化反应的有机合成领域。其国际专利分类号为CO7D213/50。

吡啶甲基烷（芳）基酮是制备多种化学药品和化工产品的重要中间体。

吡啶甲基烷（芳）基酮的制备方法，均是采用甲基吡啶为原料，酸酐或酰卤作酰化剂反应而制得。相关的已有技术文献有：

1.J.Org.Chem.22：939（1957）

2.GB    2，065，642（1981）

3.JaPPan    KaKai    75，192，571（1975）

以上制备方法，采用活泼金属或金属烷基化合物等强碱性物质作催化剂，与酸酐或酰卤反应生成4（2）-吡啶甲基烷（芳）基酮。其反应通式是：

采用活泼金属或金属烷基化合物作催化剂，增强吡啶环上取代甲基碳上的负电性，以利于酰化试剂酸酐，酰卤作亲电进攻，而有利于反应进行。

以上合成方法必须在严格无水，无氧条件下进行反应，反应条件高，分离纯化困难，难以实现工业化生产。

本发明力图通过改变催化剂，反应溶剂，探索最佳反应温度，反应时间，而力求得到一种操作简便、成本低、收率高、反应条件易于实现，适于工业化生产的制备2-吡啶甲基烷（芳）基酮3-吡啶甲基烷（芳）基酮（Ⅱ）和4-吡啶甲基烷（芳）基酮（Ⅲ）的合成方法，（R＝）。

本发明采用4（2、3）-甲基吡啶为原料，酰卤或酸酐为酰化剂进行酰化反应制备化合物Ⅲ（Ⅰ、Ⅱ），其特征在于以刘易斯酸为催化剂，以氯化烷烃、二硫化碳、硝基苯为溶媒，于0℃～35℃，反应0.5～10小时。

本发明采用的催化剂刘易斯酸是指三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、四氯化锡、三氟化硼。采用刘易斯酸作催化剂，增强了酰化试剂酰卤、酸酐羰基碳原子上的正电性，使酰化剂反应活性增强，从而降低反应条件，有利于反应进行。在这五种刘易斯酸催化剂中，以三氯化铁、三氯化铝为最佳。

本发明采用的氯化烷烃溶媒，是指二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。

本发明的反应时温度控制在0℃～35℃，以15℃～25℃为宜，以20℃～25℃为最佳。反应时间0.5～10小时，以0.5～8小时为宜，以1～5小时为最佳。

本发明是按下述方法实现的。

以4（2，3）-甲基吡啶为原料，酰卤或酸酐为酰化剂，以氯代烷烃或二硫化碳或硝基苯为溶媒，在刘易斯酸的催化下反应而制得化合物Ⅲ（Ⅰ，Ⅱ）

在反应容器中加入甲基吡啶、酰卤、或酸酐，反应溶媒、控制温度在0℃～35℃，搅拌反应0.5～10小时。经碱化、提取、减压蒸馏，即可得产品Ⅲ（Ⅰ或Ⅱ）。

反应中所用的酰化剂通式为RCOR′R′＝F，Cl，Br，I，-OCOR;R＝C_1-5，当R′＝Cl，Br，-OCOR;R＝C_1-2，时，对催化剂刘易斯酸的适应性好，使用三氟化硼、四氯化锡、三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁中任何一种刘易斯酸作催化剂，任选氯代烷烃、二硫化碳、硝基苯中之一作溶媒，反应温度在0℃～25℃，反应时间在0.5～8小时，即能实现反应而制得化合物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ，其收率55%以上，高于已有技术收率25%左右。当R′＝F，I;R＝C_3-5时，由R′的极性变化大，R的碳链增长，使反应的难度增加，对催化剂刘易斯酸的选择性增强，以采用三氯化铝，三氯化铁作催化剂最佳。溶媒多选用二硫化碳，反应温度0℃～35℃，反应时间0.5～10小时，可制得产物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ。其收率为40%～50%。

本发明在新型强心药氰甲双吡酮的合成中应用广，吡啶甲基烷（芳）基酮是合成氰甲双吡酮（Milrinone）的关键中间体。本发明使用常规设备，反应条件易于实现，操作简便、安全、成本低，收率一般在50%以上，较之已有技术收率高20%左右，适宜工业化生产。

典型实施例于下：

1.4-吡啶基丙酮的合成

4-吡啶基丙酮结构式为。在0℃时加入二硫化碳500ml，三氯化铝146g，4-甲基吡啶117ml，乙酰卤（或乙酐）81.6ml，于三口反应并中，搅拌2小时后，升温至25℃～35℃反应3～5小时。将反应液倾入冰水中，碱化、抽滤、滤液用氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥，回收氯仿减压蒸馏，收集120℃～130℃/15mmHg馏分，得浅黄色油状物。以甲基吡啶计算收率50%以上。