[其他]黄酮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及具钙抗活性和平滑肌（特别是膀胱）缓解活性的新黄酮衍生物的制备方法以及含有它们的药用组合物。

从美国专利2921070号得知，某些3-甲基黄酮-8-羧酸酯具有优良的解痉活性。然而，从许多文献的实例中得知，在3，5位上带有的1，4-二氢吡啶环取代酯性功能是表现钙抗活性产物的特征。现在发现，将上述美国专利2921070号中所述活性分子的3-甲基黄酮基团与这种1，4-二氢吡啶环相结合，可得到具有钙抗活性和（或）缓解平滑肌（特别是膀胱）活性的新化合物。

在西德专利3311005号中揭示了一些用色酮和硫代色酮取代的1、4-二氢吡啶衍生物，但在该专利中，所有的产物都是在二氢吡啶环的5位上带有氢，或硝基，氰基，卤素，烷基，氟烷基，羟基羰基的酯。进一步而言，还指出这些产物是适合作为强心剂，改善心脏收缩力，抗低渗剂，降低血糖，消除粘膜肿胀和影响盐水平衡。

本发明的目的是制备下式新化合物的方法：

其中R和R₁可以相同或不同，是含1-4个碳原子的烷基，含1-4个碳原子的羟烷基，甲酰烷基或氰基烷基，R₂和R₃可以相同或不同，是含1-6个碳原子的直链或支链的链烷基，含2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，含2-6个碳原子的炔基，5-7个碳原子的环烷基，芳烷基，苯基，氰基烷基，卤烷基，单或多羟基烷基，烷氧基烷基，烷基硫代烷基，烷基磺酰烷基，酰氧基烷基，酰基烷基，具有2-6个碳原子的直链或支链的R₄R₅N-烷基，其中的R₄和R₅可以相同或不同，是氢，烷基，环烷基，芳烷基，苯基，3，3-二苯基丙基，或者另外与氮原子一起形成饱和或不饱和的4-7员环，含有其他的杂原子如氧，氮或NR₆基，其中的R₆是烷基;制备通式工的旋光异构体、非对映异构体和药理适合的盐的方法。

具有通式Ⅰ的本发明的化合物可按以下步骤获得：

（a）将下式的醛

（此后称作Ⅲ）与下式的酮酯

与下式的烯胺

反应，其中的R，R₁，R₂的定义同上，而且R和R₁可以用已知的方法转变为甲酰烷基，羟基烷基，或氰基烷基，或者另外地：

（b）对Ⅱ用下式的化合物处理，

其中的R₁与在α中所述相同，X是卤素，并用下式的烯胺

与如上获得的亚芳基衍生物相反应，其中的R和R₂同上，并且在最后可选择性地加入如通式R₄R₅NH的胺，其中的R₄R₅定义同上，或者另外地：

（C）将Ⅱ式的醛与Ⅲ式的酮酯相反应，然后加到所获得的亚芳基衍生物中，

用下式的烯胺

其中R，R₁R₂的定义同上或与α中所述的相等，进一步水解这样获得的1，4-二氢吡啶氰基乙酯而给下式的酸

然后通过已知的方法用R₃OH或R₃x（其中x是卤原子并且R₃的定义同上）的衍生物进行酯化（Ⅶ）。

反应途径a一般在低级醇中，以所用醇的回流温度反应2-5小时。

优选乙醇。冷却和放置后，沉淀出的产物用常规方法分离，还可再用重结晶法纯化。

在途径b中Ⅱ与v之间的反应通常在氯化烃中进行，优选氯仿，而进一步的添加Ⅵ的反应则在低级醇中进行，优选异丙醇。可选用的与通式R₄R₅NH的胺的进一步反应是在二甲基甲酰胺中，在搅拌和约100℃温度的条件下进行。

在途径c的反应中，第一步在氯仿中，接下来加烯胺（Ⅶ）的一步在醇（异丙醇）中，然后的氰乙酯的水解在二甲氧基乙烷中，而最后对所获酸的酯化在二甲基甲酰胺中进行。

甲先烷基中的R和R₁的转变是将通式Ⅶ的或式Ⅲ的化合物（其中的R或R₁是成对的二烷氧烷基）环化，然后在丙酮中用盐酸水解所获的如式Ⅰ的1，4-二氢吡啶环（在R或R₁上有上述的二甲氧烷基）而完成的。